[发明专利]一种叶酸固体制剂及其原料组合物、制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种叶酸固体制剂及其原料组合物、制备方法和应用，原料组合物包括以下组分，以叶酸的质量份为0.33份计，缓冲盐0.05‑2份，粘合剂38‑50份，润滑剂0.3‑1.0份，填充剂45‑65份；其中，所述缓冲盐包括氯化钠，以及如下组分中的至少两种：磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾和氢氧化钠。制备方法包括以下步骤：将叶酸与pH值为6～6.8的缓冲盐溶液混合均匀得到含叶酸的缓冲溶液，再与粘合剂和填充剂的混合物一起进入流化床制粒，制粒后与润滑剂混合、压片，即得。本发明制备简单，生产过程安全、物料损耗小，制得的叶酸固体制剂稳定性好。

技术领域

本发明涉及一种叶酸固体制剂及其原料组合物、制备方法和应用。

背景技术

国家食品药品监督管理局发布的“国家药品监督管理局关于发布可豁免或简化人体生物等效性(BE)试验品种的通告(2018年第32号)”，叶酸片位列其中。根据国家食品药品监督管理局药品审评中心(CDE)发布的“关于公开征求《第一批拟不推荐参比制剂化药品种药学研究技术要求》(征求意见稿)意见的通知”中对0.4mg叶酸片给出的药学研究技术要求，推荐使用常规的湿法制粒、干法制粒等生产工艺。

叶酸片作为维生素类药品，活性成分叶酸的化学名为N-[4-[(2-氨基-4-氧代-1，4-二氢-6-蝶啶)甲氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸，分子式为C₁₉H₁₉N₇O₈，几乎不溶于水(溶解度约0.0045mg/mL)和大多数有机溶剂，能够溶于稀酸和碱性溶液，在pH为6.0-6.8的缓冲盐水溶液中溶解度较高(溶解度约4mg/mL)。

沈阳格林制药有限公司申请的“一种叶酸片及其制备方法”(CN102309464A)的专利中以60％乙醇作为粘合剂的湿法制粒工艺制备叶酸湿颗粒，而后在55-65℃干燥得干颗粒，进一步压制成片。分析可知，60％乙醇和温度55-65℃是影响叶酸稳定性的两个重要因素，这对于控制产品的有关物质是十分不利的。另外，该产品在生产过程中使用了有机溶剂乙醇，增加了安全风险。

北京斯利安药业有限公司申请的“一种叶酸固体制剂及其制备方法”(CN105496941A)的专利中使用直压或干法制粒工艺生产叶酸片，虽然该专利中产品的有关物质控制较好，但两种工艺均需要通过气流粉碎叶酸原料，气流粉碎叶酸原料能耗较高且需要严格的人员防护，操作不便；干法工艺还需经过干法辊压制粒，然后筛分收集符合粒径要求(24-65目)的颗粒，工序物料损耗大，不符合经济的原则。

叶酸片用于预防胎儿先天性神经管畸形，是妊娠期、哺乳期妇女的预防用药。因此，控制好叶酸片的有关物质，不仅关系到药品质量本身，还关系到孕妇和婴幼儿的身体健康。因此，当前需要提供一种具有生产工艺简单，易于产业化、产品质量稳定等优势的叶酸片制剂，同时应满足能耗少、生产过程安全及符合经济原则的综合优势。

发明内容

为克服上述生产叶酸固体制剂过程中，需要对叶酸原料片进行粉碎处理，制备工艺的温度过高以及有机溶剂的引入使得产品稳定性难以控制的问题，本发明提供了一种叶酸固体制剂及其原料组合物、制备方法和应用，工艺简单，生产过程安全，物料损耗小，所制备的叶酸固体制剂具有混合均匀度较高，溶出度较好兼具高稳定性的优势。

为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

本发明提供了一种叶酸固体制剂的原料组合物，其包括以下组分，以叶酸的质量份为0.33份计，缓冲盐0.05-2份，粘合剂38-50份，润滑剂0.3-1.0份，填充剂45-65份；

其中，所述缓冲盐包括氯化钠，以及如下组分中的至少两种：磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾和氢氧化钠。

本发明中，所述叶酸较佳地为叶酸原料药，更佳地为未经粉碎工序的叶酸原料药。

本发明中，较佳地，所述叶酸的D90粒径为45～90μm。