[发明专利]一种2`-位取代嘧啶类核苷的制备方法

说明书

本发明公开了一种2'‑位取代嘧啶类核苷的制备方法。所述制备方法包括如下步骤：1)式I或式II所示化合物经脱水反应得到式III所示化合物；2)式III所示化合物经选择性5'‑位保护反应得到式IV所示化合物；3)在醇镁的作用下，式IV所示化合物经开环反应得到式V或式VI所示化合物；4)式V或式VI所示化合物经脱保护反应得到式VII或式VIII所示2'‑位取代嘧啶类核苷。本发明方法对不同的底物具有较好的普适性；使用了受保护的脱水嘧啶核苷进行开环反应，改善了底物的溶解性，反应条件较原路线温和；避免了在开环过程中二聚体的生成，提高了收率；同时，其中的中间体(5'‑O‑双对甲氧基三苯甲基保护的2'‑位取代嘧啶类核苷)可直接用于相应的亚磷酰胺单体的合成，应用更为广泛。

技术领域

本发明涉及一种2’-位取代嘧啶类核苷的制备方法，属于化学合成领域。

背景技术

核酸药物是指可用于治疗疾病的核酸本身或与之密切相关的化合物，包括天然核苷酸和经化学修饰的核苷酸，通过碱基互补配对机制特异性识别内源性核酸序列，从而发挥作用。除基因治疗以外，用于治疗的核酸还可通过抑制DNA或RNA的表达，从而抑制与疾病相关的异常蛋白表达，且不影响其他蛋白的表达。与抗体药物相比，核酸药物表现出超过抗体药物的功效和安全性，又因相对较小的分子量而利于药企批量生产。这些特点，使核酸药物有望应用于以前难以治疗的癌症和遗传性疾病，以及流感等病毒感染引起的疾病。

近年来，核酸药物取得了长足的发展，但核酸在体内不稳定，进入血液之后极易被核酸酶降解，且容易通过肾脏清除，半衰期短，同时外源的核酸分子具有免疫原性，容易引起人体的免疫反应。化学修饰技术可以较好地解决上述问题，其中，对核糖结构中2’-位的羟基进行改造是一种十分常用的修饰技术，2’-位羟基经结构修饰的核苷单体广泛存在与目前已上市和在研的核酸药物中，因此，市场对该类核苷单体的需求日益增长。

目前针对2’-位羟基取代嘧啶类核苷最快捷的制备方法为Saroj K.Roy和Jin-yanTang开发的使用脱水尿苷或脱水胞苷与醇镁反应，直接开环得到2’-位羟基氢被烷基取代的化合物(Org.Process.Res.Dev.,2000,4,170-171)，由脱水尿苷和脱水胞苷制备2’-O-甲基尿苷和2’-O-甲基胞苷的收率分别为89％和76％，该法的问题在于，反应条件苛刻，同时，在开环反应过程中，会有5％至10％的二聚体生成，此外，开环反应结束并淬灭后，镁盐难以去除，所得到的产品极易造成炽灼残渣不合格(5％)的情况。同时，Urtzi Legorburu,Colin B.Reese和Quanlai Song开发的使用脱水尿苷或脱水胞苷与甲氧基乙醇铝反应，直接开环得到2’-位羟基氢被甲氧基乙基取代的化合物(Tetrahedron,1999,55,5635-5640)，该法同样也有上述问题，由于存在以上的困难和缺陷，上述方法难以产业化放大。

因此，开发一种易于产业化的2’-位取代嘧啶类核苷的合成工艺，具有重要的意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种2’-位取代嘧啶类核苷的制备方法，能够稳定得到合格产品，易于产业化。

本发明提供的2’-位取代嘧啶类核苷的制备方法，包括如下步骤：

1)式I或式II所示化合物经脱水反应得到式III所示化合物；

式中，R₁为氢或甲基，X为＝O或＝NH；

2)式III所示化合物经选择性5’-位保护反应得到式IV所示化合物；

式III中，R₂为双对甲氧基三苯甲基，X为＝O或＝NH；

3)在醇镁的作用下，式IV所示化合物经开环反应得到式V或式VI所示化合物；