[发明专利]一种2`-位取代嘧啶类核苷的制备方法

权利要求书

1.一种2'-位取代嘧啶类核苷的制备方法，包括如下步骤：

1)式I或式II所示化合物经脱水反应得到式III所示化合物；

式中，R₁为氢或甲基，X为＝O或＝NH；

2)式III所示化合物经选择性5'-位保护反应得到式IV所示化合物；

式IV中，R₂为双对甲氧基三苯甲基，X为＝O或＝NH；

3)在醇镁的作用下，式IV所示化合物经开环反应得到式V或式VI所示化合物；

式V和式VI中，R₁的定义同式I，R₂的定义同式IV，R为甲基或甲氧基乙基；

4)式V或式VI所示化合物经脱保护反应得到式VII或式VIII所示2'-位取代嘧啶类核苷；

式VII和式VIII中，R的定义同式V或式VI，R₁的定义同式I。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤1)中，所述脱水反应在碳酸二苯酯和碱的存在下进行；

所述碱为NaHCO₃、NaOH或NaOCH₃；

所述脱水反应在N,N-二甲基甲酰胺中进行。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述脱水反应的条件如下：

反应温度为80℃至回流；反应时间为4～12h；

式I所示化合物或式Ⅱ所示化合物、所述碳酸二苯酯与所述碱的摩尔比为1：1.1～1.5：0.02～0.05。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于：步骤2)中，所述选择性5'-位保护反应在保护试剂、吡啶和4-二甲氨基吡啶的作用下进行；

所述保护试剂为双对甲氧基三苯基氯甲烷；

所述选择性5'-位保护反应在二氯甲烷或1,2-二氯乙烷中进行。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述选择性5'-位保护反应的反应条件如下：

反应温度为20～80℃；反应时间为4～24h；

式Ⅲ所示化合物、所述保护试剂、吡啶与所述4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1：1.05～1.2：1.05～1.2：0.02～0.05。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的制备方法，其特征在于：步骤3)中，所述醇镁按照下述方法制备：

将镁条或镁片经稀盐酸浸泡后采用醇进行冲洗，擦干后混悬于所述醇中，加热待镁条或镁片完全溶解；

所述醇为甲醇或乙二醇单甲醚；

所述开环反应以所述醇为溶剂。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述开环反应的条件如下：

反应温度为60～150℃；反应时间为5～24h；

式Ⅳ所示化合物与所述醇镁的摩尔比为1：2～8。

8.根据权利要求1-7中任一项所述的制备方法，其特征在于：步骤4)中，所述脱保护反应在酸或酸与水的混合液中进行；

所述酸为甲酸或含0～3个卤素取代的乙酸；

所述酸与所述水的体积比为1：0～1。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述脱保护反应的条件如下：

反应温度为20～80℃；反应时间为2～16h。