[发明专利]一种反式氨甲环酸的制备方法

说明书

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种由顺式氨甲环酸或顺/反混合物转化成反式氨甲环酸的制备方法。所述制备方法包括以下步骤：(1)以氨甲环酸顺式异构体或顺/反异构体混合物(1)为起始物料，与碱液混合；(2)升温至溶清，蒸除溶剂；(3)在近似常压下实现构型转化得到反式氨甲环酸。本发明既解决了现有工艺中氨甲环酸存在转化压力大，安全风险高的问题；又解决了现有工艺反应时间长的弊端，不仅明显提高了氨甲环酸的转化效率，还降低了废弃物排放量，简化了生产工艺，同时还能节约能耗，降低生产成本。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种由顺式氨甲环酸或顺/反混合物转化成反式氨甲环酸的制备方法。

背景技术

氨甲环酸(tranexamic acid)，化学名称：反-4-氨甲基环己烷甲酸，别名：止血环酸，结构式如下所示：

氨甲环酸纯品为白色结晶性粉末，无臭，易溶于水，几乎不溶于乙醇、丙酮氯仿，为合成的氨基酸类抗纤溶药，能竞争性抑制纤维蛋白的赖氨酸与纤溶酶结合，从而抑制纤维蛋白凝块的裂解，产生止血作用，临床主要用于纤维蛋白溶解亢进所致的各种出血。

目前氨甲环酸主要以氨甲苯酸为起始原料进行制备，简单介绍如下：

1.专利CN108689870A提到将氨甲苯酸和浓硫酸混合，以铂为催化剂经高温催化氢化得到氢化产物，氢化产物在用氢氧化钡高温转化得到氨甲环酸粗品 (顺:反＝15:85)。此方法转化得到的反式氨甲环酸比例较低，时间长，需要10 小时完成转化过程。

2.专利CN 20181046389制备方法是氨甲苯酸和氢氧化钠溶液，以钌炭为催化剂经高温催化氢化得到氢化产物，氢化产物再高温高压转化得到氨甲环酸粗品。此方法是在溶液状态下进行构型转化得到反式氨甲环酸，反应时间20小时，后处理三废多，对设备要求高。

上述方法中，氨甲环酸顺式异构体或顺/反混合物均是通过高温或高压转化得到氨甲环酸产品，存在转化压力高，时间长，后处理三废多等问题，尤其对设备要求高，存在较大安全性风险。

发明内容

针对上述技术问题，本发明的技术方案既解决了氨甲环酸异构体构型转化中压力大、安全风险高的问题；又解决了现有工艺反应时间长的弊端。不仅明显提高了氨甲环酸的转化效率，还降低了废弃物排放量，简化了生产工艺，同时还能节约能耗，降低生产成本。

本发明实现的反应路线如下：

本发明采用如下技术方案来实现。

一种反式氨甲环酸的制备方法，包括以下步骤：

(1)以氨甲环酸顺式异构体或顺/反异构体混合物(1)为起始物料，与碱液混合；

(2)升温至溶清，蒸除溶剂；

(3)在近似常压下实现构型转化得到反式氨甲环酸。

作为本发明的一个实施方式，所述碱液的溶剂选自水或有机溶剂或水与有机溶剂的混合物中；优选为水。所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈或其它与水互溶的单一溶剂中的一种或几种。

作为本发明的一个实施方式，所述碱液的溶剂用量为所述起始物料的1～5 倍(重量比)，优选1～3倍(重量比)，更优选2倍(重量比)；优选加入水的重量为起始物料重量的1～5倍或1～3倍或2倍。

作为本发明的一个实施方式，所述的碱选自氢氧化钡、氢氧化钙、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化锶、氢氧化铁、氢氧化亚铁、氢氧化锌、氢氧化镁、氢氧化钴、氢氧化金、稀土金属氢氧化物、氢氧化铝、氢氧化铍中的一种或几种；优选氢氧化钡、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种。