[发明专利]PMX-53多肽在制备治疗非酒精性脂肪性肝炎药物中的应用

说明书

本发明公开了PMX‑53多肽在制备治疗非酒精性脂肪性肝炎药物中的应用。本发明用PMX‑53抑制剂处理后，从HE和油红O染色图可以看到，NASH小鼠的肝细胞中脂滴数量减少，并且脂滴变小，肝脏脂肪变明显减轻(图3A)；定量PCR结果显示脂肪合成相关基因Srebf1、Acc和Fasn表达显著下降(图3B)，进一步用WB确认，图3C结果表明小鼠肝组织中脂肪合成相关的蛋白Acc和Fasn都降低；定量PCR和ELISA检测显示炎症相关因子IL‑6和TNF‑α表达明显下调(图3D和E)。这些结果表明C5ar1特异性抑制剂PMX‑53处理可以减轻小鼠非酒精性脂肪性肝炎，因此可以将PMX‑53用于制备治疗非酒精性脂肪性肝炎药物中的应用。

技术领域：

本发明属于医药领域，具体涉及PMX-53多肽在制备治疗非酒精性脂肪性肝炎药物中的应用。

背景技术：

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是排除酒精及病毒引起的一类肝脏疾病，它是一种从单纯脂肪肝(nonalcoholic fatty liver，NAFL)发展到脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)、肝纤维化、肝硬化，甚至肝细胞癌的临床综合征。近年，随着人们生活方式、饮食习惯等改变，我国NAFLD发病率呈逐年上升趋势，已成为第二大慢性肝病。NASH是NAFLD的关键病理类型，可进展为预后较差肝硬化、肝癌。目前NASH的发病机制并未完全阐明，缺乏有效治疗药物。

PMX-53，分子式C₄₇H₆₅N₁₁O₇，肽链片段为Ac-Phe-cyclo(Orn-Pro-D-Cha-Trp-Arg)，具有抗炎，抗癌和保护神经元等作用，但在NASH中的治疗效果未见报道。

发明内容

本发明的目的是提供PMX-53多肽在制备治疗非酒精性脂肪性肝炎药物中的应用。

为了探究补体C5及其受体C5ar1在NASH进展中的作用及临床意义，我们制备了小鼠NASH模型，并对肝功能、脂肪变性、炎症、补体激活等指标进行了检测，结果显示：实验组小鼠血清中谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)都显著升高；肝脏出现明显地脂肪变性；肝组织中甘油三酯(TG)和胆固醇(CHO)明显升高；血清中白介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、补体C5a水平明显上升(图1)。利用补体C5基因敲除(C5^-/-)小鼠构建NASH模型，我们发现：与对照组比，C5缺失小鼠肝功能指标ALT和AST下降；HE和油红O病理结果显示肝脏的脂肪变减轻，肝组织中甘油三酯(TG)降低；肝组织中脂肪合成相关基因表达降低，而脂肪β氧化相关基因表达明显上调，肝组织中的炎症因子表达下降(图2)。前期实验结果表明补体C5缺失可以抑制NASH进展，具有保护作用。进一步探究发现补体C5是通过C5ar1通路促进NASH的损伤，特异性抑制C5ar1可以显著降低NASH的脂肪变和炎症反应(图3)。这些结果表明C5ar1特异性抑制剂PMX-53处理可以减轻小鼠非酒精性脂肪性肝炎。

因此，本发明提供了PMX-53多肽在制备治疗非酒精性脂肪性肝炎药物中的应用。

优选，所述的PMX-53多肽在降低非酒精性脂肪性肝炎的脂肪变和炎症反应的药物中的应用。

优选，所述的PMX-53多肽通过特异性抑制C5ar1进一步下调脂肪合成相关基因Srebf1、Acc和Fasn在制备治疗非酒精性脂肪性肝炎药物中的应用。

优选，所述的PMX-53多肽通过特异性抑制C5ar1进一步下调炎症相关因子IL-6和TNF-α表达在制备治疗非酒精性脂肪性肝炎药物中的应用。

本发明的第二个目的是提供一种非酒精性脂肪性肝炎药物，其含有PMX-53多肽作为活性成分，所述的PMX-53多肽的肽链片段为Ac-Phe-cyclo(Orn-Pro-D-Cha-Trp-Arg)。