[发明专利]γ-芳基取代型环己烯酮类似物及其药物组合物和其应用

说明书

本发明提供式（I）所示的γ‑芳基取代型环己烯酮类似物，其制备方法，以其为有效成分的药物组合物，它们在制备治疗或预防脑胶质瘤药物中的应用。本发明对一系列γ‑芳基取代型环己烯酮类似物进行了体外脑胶质瘤抗增殖活性评价，结果显示该类化合物对脑胶质瘤细胞U251和脑胶质瘤干细胞GSC‑3的生长具有较明显地抑制作用并具有选择性，多数衍生物的活性远远强于阳性对照顺铂，是一类治疗和预防脑胶质瘤的候选药物。

技术领域：

本发明属于药物技术领域，具体地，涉及γ-芳基取代型环己烯酮类似物，以其为活性成分的药物组合物，其制备方法，以及它们在制备治疗或预防脑胶质瘤药物中的应用。

背景技术：

脑胶质瘤生长部位特殊是一类非常棘手且致死率极高的脑肿瘤，目前主要治疗手段是手术结合放化疗的综合治疗，但对其中恶性程度较高的间变胶质瘤和胶质母细胞瘤仍然效果不佳，仅有不到10％的患者生存5年以上。并且脑胶质瘤患者绝大多数为老年人，确诊平均年龄为53岁，我国人口老龄化严重，60岁以上人口有2.5亿，防治压力巨大，因此开发更多高效的脑胶质瘤候选药物意义重大。

本发明首次发现γ-芳基取代型环己烯酮类似物对脑胶质瘤细胞U251和脑胶质瘤干细胞GSC-3具有显著抗增殖活性，并表现出较好的选择性。目前为止，尚未有关γ-芳基取代型环己烯酮类似物其药物组合物的报道，也没有其制备方法及它们在治疗和脑胶质瘤药物中应用的报道。

发明内容：

本发明的目的在于：提供一类γ-芳基取代型环己烯酮类似物，其制备方法，以其为有效成分的药物组合物，它们在制备治疗或预防脑胶质瘤药物中的应用。

本发明的上述目的是通过如下的技术方案得以实现的：

式(I)所示的γ-芳基取代型环己烯酮类似物，

式中*表示手性中心构型为S或R；

其中R₁选自H、Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu；

R₂选自H、Me、OMe、OEt、OBn、NMe₂；

R₃选自H、OH；

R₄选自H、Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、偕二甲基、异丙烯基；

R₅选自H、Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、Bn、CO₂Me；

R₆'和R₆″相同或者不同选自H、F、Cl、OH、OMe、OBn；

R₆″′选自H、F、Cl、OMe、Me、Et、n-Pr、n-Bu、n-amyl、n-hexyl、n-heptyl、环丙基、环丁基、环戊基、环己基；

式(I)所示的γ-芳基取代型环己烯酮类似物的方法，该方法包括：应用化学合成制备权利要求1所示化合物，将环己烯酮片段A和芳基卤代(X＝Br,I)片段B在钯催化剂Pd-G2、Pd-G3、Pd-G4和三叔丁基膦催化下偶联合成或在此基础上经过常规化学反应转化制备，

本发明γ-芳基取代型环己烯酮类似物制备通用方法如下所述：