[发明专利]γ-芳基取代型环己烯酮类似物及其药物组合物和其应用

权利要求书

1.式(I)所示的γ-芳基取代型环己烯酮类似物，

式中*表示手性中心构型为S或R；

其中R₁选自H、Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu；

R₂选自H、Me、OMe、OEt、OBn、NMe₂；

R₃选自H、OH；

R₄选自H、Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、偕二甲基、异丙烯基；

R₅选自H、Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、Bn、CO₂Me；

R₆'和R₆”相同或者不同选自H、F、Cl、OH、OMe、OBn；

R₆”'选自H、F、Cl、OMe、Me、Et、n-Pr、n-Bu、n-amyl、n-hexyl、n-heptyl、环丙基、环丁基、环戊基、环己基。

2.制备权利要求1所示的γ-芳基取代型环己烯酮类似物的方法，其特征在于，该方法包括：应用化学合成制备权利要求1所示化合物，将环己烯酮片段A和芳基卤代(X＝Br,I)B在钯催化剂Pd-G2、Pd-G3、Pd-G4和三叔丁基膦催化下偶联合成或在此基础上经过常规化学反应转化制备，

3.权利要求1所示的γ-芳基取代型环己烯酮类似物制备方法，该方法如下所述：

向干燥的10mL 1#两口瓶中加入环己烯酮片段A，氩气抽换气3次，加入无水除氧处理的THF 1.5mL溶解后置于0℃冰水浴中搅拌，逐滴加入LiHMDS的四氢呋喃溶液(1.0M,1.05mL,1.05mmol)，加完在0℃下搅拌反应30min，在此期间，向干燥的10mL 2#两口瓶中加入钯催化剂Pd-G2/Pd-G3/Pd-G4其中任意一种，0.03mmol和P(tBu)₃ 0.03mmol，氩气抽换气3次后，加入无水除氧处理的THF 0.75mL溶解，室温下搅拌反应15min，接着加入芳基溴/碘片段B1.2mmol，将1#瓶中的溶液经注射剂快速加入2#瓶中，加完保持室温，大位阻芳基溴片段可升温至50℃，搅拌反应30min，大位阻芳基溴片段可延迟至24h；加入饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应，加水和乙酸乙酯分层，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，干燥(Na₂SO₄)，减压浓缩有机相，剩余物经快速柱色谱(石油醚：乙酸乙酯＝10:1-5:1洗脱)得到式(I)所示γ-芳基取代型环己烯酮类似物。

4.以权利要求1所述的γ-芳基取代型环己烯酮类似物为有效成分，和一种或多种药学上可接受的载体所组成的药物组合物。

5.包括权利要求1所述的γ-芳基取代型环己烯酮类似物和可药用载体和/或赋形剂的药物组合物，所述的药物组合物中，γ-芳基取代型环己烯酮类似物和可药用载体和/或赋形剂的质量比为1:1-1：10。

6.如权利要求4或5所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物为片剂、胶囊、丸剂、注射剂、缓控释制剂、喷雾剂、微粒给药体系。

7.权利要求1所述的γ-芳基取代型环己烯酮类似物在制备治疗或预防脑胶质瘤药物中的应用。

8.权利要求4或5所述的药物组合物在制备治疗或预防脑胶质瘤药物中的应用。

9.权利要求1所述的γ-芳基取代型环己烯酮类似物在制备抑制脑胶质瘤细胞U251和脑胶质瘤干细胞GSC-3生长的药物中的应用。

10.权利要求4或5所述的药物组合物在制备抑制脑胶质瘤细胞U251和脑胶质瘤干细胞GSC-3生长的药物中的应用。