[发明专利]一种索玛鲁肽类似物及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了一种索玛鲁肽类似物及其制备方法和用途；本发明制得索玛鲁肽类似物用于治疗Ⅰ型糖尿病、Ⅱ型糖尿病、肥胖症、心肌梗塞、骨质疏松、消化不良、高血压、中风、心血管疾病和/或代谢性疾病；本发明制得的索玛鲁肽类似物具有优良的生物活性，能够明显改善高脂诱导肥胖小鼠的体质量与血脂水平代谢失衡，且具有优良的葡萄糖耐受性与胰岛素敏感性。

技术领域

本发明涉及一种索玛鲁肽类似物，具体涉及一种索玛鲁肽类似物及其制备方法和用途。

背景技术

世界各国糖尿病患者人数逐年增多，糖尿病患者分为两种，胰岛素依赖型糖尿病（I型糖尿病）和非胰岛素依赖型糖尿病（Ⅱ糖尿病）。其中，Ⅱ型糖尿病占糖尿病患者的90%以上。Ⅱ型糖尿病患者表现了许多特征，如餐后胰岛素分泌量不足，胰岛素分泌时间滞后，高血糖等。肥胖Ⅱ型糖尿病患者周边细胞胰岛素受体敏感性降低，因而产生血糖高，血液中胰岛素水平也高的情况，糖化血红蛋白HbAlc在8%以上（正常为4-6%）。接着就会产生糖尿病并发症，如心脏病及肾功能衰竭等。

胰高血糖素样肽-1（Glucagon-like peptide 1，GLP-1）为一类内源性的肠促胰岛素，刺激胰腺的β细胞分泌胰岛素并依赖于葡萄糖浓度降糖，通过与特定的胰高血糖素样-1受体（Glucagon like peptide-1 receptor GLP-1R）结合后产生效应。而索玛鲁肽（Semaglutide）是由丹麦诺和诺德公司（Novo Nordisk）开发的新一代GLP-1（胰高血糖素样肽-1）类似物，分子式为C₁₈₇H₂₉₁N₄₅O₅₉，分子量为4113.58。索玛鲁肽是基于利拉鲁肽的基本结构而开发的长效剂型，其治疗Ⅱ型糖尿病的效果更好。同时，肥胖发病率逐年增高，已成为一种危害全人类健康的代谢性疾病。根据以往研究，肥胖是一种由多种因素引起的慢性代谢性疾病，是代谢综合征的重要因素之一，系统性、慢性、低度炎症已成为肥胖发病的重要特征并已被证实是肥胖及相关代谢性并发症发病的核心环节。因此，研究一种能够改善相关代谢性并发症、降低血糖的药物是目前研究人员研究的热点。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有优良生物活性，能够明显改善高脂诱导肥胖小鼠的体质量与血脂水平代谢失衡的索玛鲁肽类似物，且具有优良的葡萄糖耐受性与胰岛素敏感性。

本发明为实现上述目的所采取的技术方案为：

一种索玛鲁肽类似物，其结构式如下：

Xaa₁-His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Xaa₂-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys(R)-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val- Xaa₃-Gly-Arg-Gly- Xaa₄；

其中，Xaa₁为NH₂；

Xaa₂选自亮氨酸、苏氨酸、缬氨酸中的一种；

Xaa₃选自组氨酸或赖氨酸中的一种；

Xaa₄的结构为：

；

R为Lys上修饰的脂肪链，脂肪链包括2个3-氨基-3-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基-丙酸、1个天冬氨酸和1个十三烷二酸。