[发明专利]胶质母细胞瘤预后预测评分模型及其在指导临床精准诊疗中的应用

说明书

本发明公开了胶质母细胞瘤预后预测评分模型及其在指导临床精准诊疗中的应用，所述评分模型中包括GFAP、CHI3L1、EGFR、PDGFA、ACSS3、ACSL3、ELOVL2，根据该评分模型可对胶质母细胞瘤患者的预后和治疗效果进行准确预测，高评分提示所述胶质母细胞瘤患者的预后较差，使用胶质瘤临床一线孤儿药、EGFR‑AKT通路抑制剂、脂肪酸合成代谢抑制剂的多靶点联合治疗策略可使患者获益，该评分模型在临床上具有非常好的应用价值。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体地，本发明涉及胶质母细胞瘤预后预测评分模型及其在指导临床精准诊疗中的应用。

背景技术

脑胶质瘤（Glioma）是中枢神经系统中发病率最高的原发性恶性肿瘤，大约占颅内肿瘤的80%，其恶性程度高，5年病死率在全身各系统肿瘤中仅次于胰腺癌和肺癌。2016年世界卫生组织（WHO）根据病理学上的细胞恶性程度，将胶质瘤分为I、II、III、IV四个级别，通常把I/II级胶质瘤视为低级别胶质瘤，III/IV级胶质瘤多视为高级别胶质瘤。作为WHO IV级的胶质瘤，胶质母细胞瘤（Glioblastoma，GBM）约占颅内肿瘤的50%，是临床诊疗难度最大的疾病之一，发病时常处于疾病发展后期，已有明显的占位进而影响患者的生理功能，严重威胁人民健康。胶质母细胞瘤的进展迅速，且对传统放化疗敏感性差，目前临床常规采用外科手术切除辅以同步放化疗的治疗策略，但疾病治疗效果不佳，患者中位生存期一般不超过18个月。

随着高通量测序技术不断应用到胶质瘤发病机理和诊断研究中，以及胶质瘤分子病理诊断的不断发展，科学家们揭示了胶质母细胞瘤发生发展过程中的染色质变化、潜在关键基因和信号通路。相关研究表明，胶质母细胞瘤以7号染色体扩增和10号染色体缺失为标志性特征，其中，位于7号染色体的EGFR基因常发生拷贝数增加和EGFR-vIII突变，导致酪氨酸激酶受体信号通路发生配体非依赖性持续激活。目前，针对EGFR的靶向抑制剂（EGFR-TKI）已经发展到第三代，以奥西替尼（Osimertinib，AZD-9291）、吉非替尼（Gefitinib）为代表药物，在非小细胞肺癌等肿瘤的临床试验中获得良好收效，但吉非替尼在胶质母细胞瘤治疗中未见显著抑瘤效果，患者总体生存期没有延长。因此，EGFR-TKI单独给药不是一个理想的胶质母细胞瘤治疗策略。

近年来，肿瘤免疫治疗为患者带来了希望。以PD-1/PD-L1为药物靶点的免疫检查点抑制剂/单克隆抗体药物是其代表药物，通过阻断肿瘤细胞对杀伤性T细胞的程序诱导死亡而提高肿瘤中浸润的具有杀伤作用的效应T细胞，进而增强免疫系统对肿瘤的杀伤效果。但由于肿瘤发生部位在大脑，是人体为数不多的免疫豁免器官，又有血脑屏障存在，导致肿瘤微环境中基本没有T细胞浸润，胶质母细胞瘤成为著名的免疫抑制型“冷肿瘤”，这也是免疫检查点药物对胶质母细胞瘤疗效不佳的主要原因。此外，肿瘤旺盛的能量代谢也对微环境具有重塑作用。肿瘤细胞需要与微环境中其他细胞竞争并不断汲取营养物质，以应对自身的生长需求。同时还会释放代谢物到微环境中，这些代谢物会进一步影响免疫细胞杀伤肿瘤的能力。例如，胶质母细胞瘤细胞可通过PTRF-cPLA2调控轴增加胞内溶血性磷脂酰胆碱水平，进而提高细胞和微环境中的ATP和腺苷水平，诱导CD8+T细胞发生耗竭。因此，靶向肿瘤代谢有望从限制能量供给和调节免疫微环境双方面抑制肿瘤生长。

综上所述可知，目前临床上亟待一个可以达到胶质母细胞瘤精准诊断、判断预后、并给出个体化治疗方案的精准诊疗评判标准及相关的预测模型。

发明内容

鉴于此，本发明的目的在于弥补目前本领域存在的技术空白，提供一种胶质母细胞瘤预后预测模型及其在临床精准诊疗中的应用。

本发明的上述目的通过以下技术方案得以实现：

本发明的第一方面提供了一种用于胶质母细胞瘤预后预测和/或指导临床多靶点联合治疗的基因群。

进一步，所述基因群包括EGFR-AKT信号通路相关基因和/或脂肪酸合成代谢通路相关基因；