[发明专利]荷叶碱衍生物及其在制备降尿酸药物中的应用

说明书

本申请提供一种荷叶碱衍生物及其在制备降尿酸药物中的应用。其中，荷叶碱衍生物具有式I所示结构，其具有抑制URAT1表达的活性，可作为URAT1抑制剂用于降尿酸。式I其中，R选自烷基、环烷基、芳烃基、杂环基；所述烷基、芳烃基和杂环基是未被取代的或者被选自烷基、烷氧基、卤素、氰基、硝基中的一个或多个取代基所取代的；其中，所述芳烃基选自苯基、苄基、萘基和联二苯基；所述杂环基选自噻吩基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基和异噁唑；所述烷基为C₁‑C₈烷基，所述环烷基为C₃‑C₆环烷基；所述药学上可接受的盐为式I化合物的无机酸盐或有机酸盐；其中，R不为溴甲基、异丙基、正己烷基、正辛烷基。

技术领域

本申请涉及医药领域，具体涉及荷叶碱衍生物及其在制备降尿酸药物中的应用。

背景技术

本发明背景技术中公开的信息旨在增加对本发明总体背景的理解，而该公开不应必然被视为承认或以任何形式暗示该信息已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

炎症的特征是白细胞大量涌入、发红、发热、肿胀、疼痛以及所涉及的器官功能障碍。炎症通常以其是长期作用还是短期作用于人体而被分为急性炎症和慢性炎症。急性炎症是人体对有害刺激的入侵产生的迅速反应，是借助于血浆和粒细胞源源不断的从血液进入受伤组织而实现的。一连串的生化反应的进行加速了炎症反应，这些过程涉及血管循环系统、免疫防御系统和受伤机体组织内的各种细胞。如果免疫系统无法清除体内有害的外来因子，或者该因子不断地重新进入人体，则急性炎症将变成慢性炎症。慢性炎症导致许多自身免疫和炎性疾病，如阿尔茨海默疾病、类风湿引起的关节炎、癌症、狼疮、免疫缺陷症、哮喘等。

高尿酸血症(Hyperuricemia，简称HUA)是由于体内嘌呤及核苷的代谢发生紊乱，导致血液以及组织液内尿酸升高引起的一种疾病。非同日两次测男性血尿酸≥420μmol/L(7mg/dL)，女性血尿酸≥360μmol/L(6mg/dL)诊断为高尿酸血症。近年来，由于生活水平的提高及饮食结构的不均衡，我国高尿酸血症及痛风发病率逐年上升，并且近年来呈高流行、年轻化、男性高于女性、沿海高于内地的趋势，除性别外，高尿酸血症患病与种族、地域、年龄、患病和生活方式息息相关。高尿酸血症发病率已升至高血压、高血糖、高血脂之后的第四高。许多证据表明高尿酸血症与心脑血管疾病、高血压、代谢综合征、脂肪肝、慢性肾病、心脑血管疾病及糖尿病等疾病的发生发展密切相关。

抗炎药是用于治疗组织受到损伤后所发生的反应炎症的药物。抗炎药有两大类:一类是甾体抗炎药，另一类是非甾体抗炎药即医疗实践中所指的解热镇痛抗炎药如阿司匹林等。

非甾体抗炎药是一类不含有甾体结构的抗炎药，这类药物包括阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、萘普生、萘普酮、双氯芬酸、布洛芬、尼美舒利、罗非昔布、塞来昔布等，该类药物具有抗炎、抗风湿、止痛、退热和抗凝血等作用，在临床上广泛用于骨关节炎、类风湿性关节炎、多种发热和各种疼痛症状的缓解。非甾体抗炎药除了抑制前列腺素的合成外，还可抑制炎症过程中缓激肽的释放，改变淋巴细胞反应，减少粒细胞和单核细胞的迁移和吞噬作用。

非甾体抗炎药同时出现相应的副作用,主要表现在胃肠道与肾脏两方面。老年人中发生有生命危险的胃、十二指肠穿孔和出血者比例高，与非甾体抗炎药相关的死亡几乎均发生在60岁以上的人群中。常见的中枢神经症状有嗜睡，神志恍惚，精神忧郁等，有报道布洛芬导致无菌性脑膜炎和吲哚美辛导致头痛，老年人应用吲哚美辛、萘普生、布洛芬可发生精神模糊，超剂量的阿司匹林可造成昏迷，阿司匹林还可致耳鸣，听力丧失等副作用。

荷叶来源丰富，药食两用，其主要成分是生物碱，荷叶的提取物具有一定的抗炎和降高尿酸活性，但不足之处直接使用荷叶不方便、且现有的荷叶碱活性太低不能直接应用，因此，如何更好利用荷叶生物碱、或研究新的荷叶碱衍生物用于抗炎和降高尿酸是非常有意义的。

发明内容