[发明专利]一种Fascaplysin衍生物及制备方法及其在抗MRSA中的应用

说明书

本发明公开了一种通过Suzuki‑Miyaura偶联反应快速制备Fascaplysin衍生物的方法及该类衍生物在抗耐甲氧西林金黄葡萄球菌(MRSA ATCC43300)中的应用。制备方法包括以下步骤：(1)将具有不同取代基的苯硼酸或杂环硼酸与二卤取代的原料底物进行区域选择性Suzuki‑Miyaura偶联，从而得到一系列的Fascaplysin衍生物前体化合物β‑咔啉；(2)将β‑咔啉通过高温反应进行分子内的关环反应，从而得到一系列的Fascaplysin衍生物。本发明的制备方法可以快速高效构建具有结构多样性的Fascaplysin衍生物化合物库，与传统的Fascaplysin衍生物合成相比，大大缩短了制备时间，提高了合成效率。合成得到的Fascaplysin衍生物表现出强抗菌活性，抑制生物膜形成，具有良好应用前景的抗菌药物候选化合物。

技术领域

本发明属于化学合成、制药领域，具体涉及Fascaplysin衍生物前体和Fascaplysin衍生物，同时本发明还涉及这些Fascaplysin衍生物的快速制备方法及其作为抗菌剂在抗耐甲氧西林金黄葡萄球菌（MRSA）中的应用。

背景技术

抗生素的广泛使用，保护了人类健康。然而，抗生素的过量使用和滥用，同时也导致微生物快速进化，耐药性产生及流行。据世界卫生组织（WHO）预计，到2050年全球每年因耐药性导致的死亡人数将超过一千万。开发新型抗生素刻不容缓。耐甲氧西林金黄葡萄球菌（MRSA）是五种被列为急需开发出新抗生素的重要致病病原体之一。海洋天然产物由于其结构的多样性、复杂性和特殊性，已成为药物开发中先导化合物的重要来源。Fascaplysin是1988年Ireland课题组从斐济海绵中提取出来的海洋天然产物。据报道，Fascaplysin有着广泛的生物活性，如抗血栓形成、抗肿瘤血管生成和抗胆碱酯酶等。因此，Fascaplysin及其衍生物的合成及生物活性研究引起了广泛的兴趣。目前已报道的Fascaplysin及其衍生物合成方法大约有十余种，但通用性差，均不具备能快速制备一系列Fascaplysin衍生物的特征。每合成一个新的Fascaplysin衍生物，需要从不同的原料重新出发，且有的原料并不易获取，价格昂贵。因此，开发具通用性，快速扩展Fascaplysin衍生物库的方法十分必要。

偶联反应是有机合成中构建C-C和C-X键(X=N, O, S)的主要途径，其中过渡金属催化的偶联反应具有较高的活性钯催化的Suzuki-Miyaura反应是碳-碳键构建最成功的反应之一。该反应具有反应条件温和、毒性低、官能团耐受性好、底物适应性强、易工业化等优点，且该反应广泛应用于合成化学、制药工业、材料科学等领域。特别是，位点和化学选择性交叉偶联反应近年来受到越来越多的关注，因为它们允许在不同位置连续引入各种官能团，可方便地获得具有结构多样性的活性分子。然而在非活化位点选择性发生偶联反应，保留活性位点不发生偶联反应，面临挑战。本发明将解决这一难题。

发明内容

基于现有合成技术所存在的问题，本发明通过Suzuki-Miyaura偶联反应，实现高效区域选择性偶联，快速制备一系列Fascaplysin衍生物前体β-咔啉，加热关环后得到具有高抗菌活性的Fascaplysin衍生物。

为了解决上述合成技术问题，本发明通过下述合成技术方案得以解决。

本申请中的Fascaplysin衍生物，通过以下方法制备。