[发明专利]螺环异恶唑酮色满衍生物在制备用于治疗JAK1介导的疾病药物中的用途

说明书

本发明提供了一种选择性JAK1的抑制剂及其应用。具体地，本发明提供了三种式(I)所示化合物，即螺环异恶唑酮色满衍生物，其立体异构体、几何异构体、互变异构体、其药学上可接受的盐、其前药、水合物或溶剂合物的用途。所述的化合物相较于现有技术的JAK1的抑制剂，选择性和活性有明显提升，因此可以用于制备治疗与JAK1活性相关的疾病，包括例如炎症性疾病、自身免疫性疾病、移植排斥、涉及软骨更新损伤的疾病、或与IL6或干扰素分泌过多相关的疾病、癌症和其它疾病的药物。

技术领域

本发明提供了三种螺环异恶唑酮色满衍生物和使用方法，它们选择性抑制Janus激酶1(JAK1)的活性并且可用于制备治疗与JAK1活性相关的疾病，包括例如炎症性病症、自身免疫性病症、移植排斥、涉及软骨更新损伤的疾病或与白介素6(IL-6)或干扰素分泌过多相关的疾病、癌症和其它疾病的药物。

背景技术

蛋白激酶(PK)调节生命的各种生物过程,包括细胞生长、分化、存活、器官形成、组织修复和再生等。蛋白激酶还在包括癌症在内的人类疾病的发生发展中起着特殊的作用。细胞因子影响细胞分化、增殖和激活，并且可调节促炎症反应和抗炎症反应。

Janus激酶(JAK)是将来自膜受体的细胞因子信号传导给转录激活因子(STAT)的细胞质蛋白酪氨酸激酶。有四种已知的哺乳动物JAK：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。多种细胞因子的信号传导涉及JAK和转录激活因子(STAT)。当细胞因子与其受体结合时， JAK家族成员自身磷酸化和/或彼此转磷酸化，接着启动下游转录因子STAT磷酸化，然后迁移到细胞核以调节转录过程。干扰素、大多数白细胞介素以及多种细胞因子和内分泌因子，例如EPO、TPO、GH、GM-CSF和PRL均通过JAK-STAT进行细胞内信号转导(Vainchenker W.et al.(2008))。

已有的基因敲除实验模型和小分子JAK抑制剂的研究揭示了一些JAK的治疗潜力。JAK3是免疫抑制靶标(O’Shea J.et al.(2004))已在实验中证实。目前JAK3抑制剂已进入临床实验，适应症包括器官移植排斥、类风湿性关节炎(RA)、银屑病和克罗恩病。

TYK2是另一种已证实的免疫-炎性疾病的潜在靶标(Levy D.and Loomis C.(2007))。

JAK1与其它JAK进行杂二聚化，以传导细胞因子驱动的促炎症信号传导。JAK1是免疫-炎性疾病区域中的新靶标。因此，选择性抑制JAK1对于大量炎性疾病以及由JAK1介导的信号转导驱动的其它疾病具有治疗益处。

细胞因子刺激的免疫和炎症反应促成疾病的发病机理：过度性或不适当的免疫/炎症反应促成急性肺损伤、自身免疫性疾病(例如类风湿关节炎、哮喘、全身性红斑狼疮、甲状腺炎、心肌炎)和移植排斥、骨关节炎等疾患(Ortmann,R.A.et al.(2000)Arthritis Res2(1)：16-32)

癌症中JAK/STAT的激活可通过细胞因子刺激(例如IL-6或GM-CSF)或通过JAK 信号传导的内源性抑制剂例如SOCS或PIAS的减少而发生(Boudny,V.et al.Neoplasm.49：349-355,2002)。

急性肺损伤及其更严重的急性呼吸窘迫综合征是由各种肺部损伤引起的一系列肺部组织病变。急性肺损伤是一种死亡率高达30-40％的严重临床疾病。肺部的有害刺激致使体内炎症系统被激活，多种炎症细胞在肺部募集并激活，进而释放大量炎症介质、细胞因子，导致肺组织遭受二次打击，进而炎症反应加重，出现弥漫性肺泡损伤，肺血管通透性增高，中性粒细胞浸润、肺水肿等病理性损伤。在炎症反应加重的进程中细胞因子大量释放扮演了重要的角色，而细胞因子尤其IL-6、γ干扰素通过JAK信号通路使炎症反应放大、恶化，最终出现呼吸急性呼吸窘迫综合征。

研究显示银屑病的发生发展也依赖于多种炎症性细胞因子(JCI，113∶1664-1675)，这些炎症因子中多数都通过JAK进行信号传导(Adv Pharmacol.2000；47:113-74)。