[发明专利]杂芳基衍生物、其制备方法、及包含其作为活性成分的药物组合物

说明书

本发明涉及用于预防或治疗癌症的药物组合物，其中该组合物包含本发明的化合物、或其立体异构体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐作为活性成分。该化合物不仅对野生型或突变型EGFR(表皮生长因子受体)，也对ErbB2、ErbB4及其突变体表现出高抑制作用，因此可用于治疗其中有表达这些的癌症。

【技术领域】

本发明涉及杂芳基衍生物及其立体异构体、水合物、溶剂化物、或药学上可接受的盐、其制备方法、及包含其作为预防或治疗癌症的活性成分的药物组合物。

【背景技术】

癌症的发生与很多环境因素有关，包括化学物质、辐射、病毒、和致癌基因、抑癌基因、与细胞凋亡和DNA修复相关的基因等的变化。近来，癌症的分子机制渐被了解，并因此，这使得靶向抗癌疗法(其为一种新疗法)成为可能。靶向治疗剂通常被制备为通过靶向癌细胞特有的分子来显示效果。分子靶点是与癌细胞的信号转导通路、血管生成、细胞基质、细胞周期调节剂、细胞凋亡等相关的基因。目前疗法中使用的重要靶向治疗剂包括信号转导通路抑制剂，包括酪氨酸激酶抑制剂和血管生成抑制剂等。已发现蛋白酪氨酸激酶在很多恶性肿瘤中起着重要作用。特别是，已知表皮生长因子受体(EGFR)(其为ErbB家族的受体酪氨酸激酶)在很多上皮细胞肿瘤中被异常激活，包括非小细胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌、神经胶质瘤、头颈鳞状细胞癌、结直肠癌、直肠腺癌、头颈癌、胃癌和前列腺癌；并且上述的EGFR-酪氨酸激酶的激活导致持续的细胞增殖、对周围组织的侵袭、远处转移和血管生成，并增加细胞存活。

具体地，EGFR是ErbB家族(EGFR[称为ErbB1或HER1]、HER2[称为ErbB2或neu]、ErbB3、和ErbB4[称为HER4])的酪氨酸激酶受体之一，EGFR是一种具有胞外配体结合结构域和包括酪氨酸激酶结构域的胞内结构域的跨膜酪氨酸激酶。如果配体与形成同二聚体或异二聚体的受体结合，则细胞中的酪氨酸激酶被激活，并且由EGFR刺激的信号会激活磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/AKT/mTOR、RAS/RAF/MAPK、和JAK/STAT信号转导通路(非专利文献0001)。特别是，EGFR在至少一半的非小细胞肺癌(NSCLC)中过表达，并因此，已经进行了很多其中EGFR是治疗靶点的研究。已开发出抑制EGFR酪氨酸激酶活性的EGFR TKI(酪氨酸激酶抑制剂)，且代表性药物包括吉非替尼(Gefitinib)(IRESSA^TM)、厄洛替尼(erlotinib)(TARCEVA^TM)、和拉帕替尼(lapatinib)(TYKERB^TM、TYVERB^TM)。

另一方面，据报道，在2004年，EGFR的激活突变与非小细胞肺癌中对吉非替尼疗法的反应相关(非专利文献0002和0003)。具体地，已知上述的EGFR突变主要分为敏化突变(sensitizing mutation)和耐药突变(resistant mutation)，且外显子19的缺失和外显子21的L858R点突变是最重要的敏化突变并约占敏化突变的85-90％，而外显子19的del突变对TKI更敏感。另一方面，已知外显子20的T790M点突变是最重要的耐药突变，且在至少50％的获得性耐药患者中发现(非专利文献0004)。

迄今为止鉴定的体细胞突变包括外显子19中的框内缺失或外显子20中的插入，以及其中单个核酸残基在表达的蛋白内被修饰的点突变(例如，L858R、G719S、G719C、G719A、L861Q)(非专利文献0005至0007)。