[发明专利]用于经鼻施用的钴胺素化合物的药物组合物

说明书

本发明涉及作为喷雾剂或滴剂或凝胶剂适用于鼻内施用的组合物和形式的药物制剂，其含有溶解于水中的羟钴胺和/或羟钴胺盐，含有作为主要赋形剂的甘露醇和任选地一些其他的赋形剂。

本发明涉及羟钴胺(和/或其盐)的鼻内组合物及此类鼻内组合物的制备方法。

发明背景

羟钴胺是维生素B12的天然形式。它是钴胺素化合物家族的一员。维生素B12是一种必需维生素，对于形成血细胞、神经系统和生产重要蛋白质是必需的。动物产品(蛋、肉、奶等)是人类饮食中维生素B12的唯一来源。当消化系统无法吸收维生素B12时会出现该维生素缺乏症。这存在于恶性贫血(在这种贫血中，不存在通过所谓的内因子吸收维生素B12的机制)人群，以及胃或肠手术后的患者中、严格素食者和素食者中，以及口炎性腹泻(也称为乳糜泻)、克罗恩病、胰腺功能不足、艾滋病患者和酗酒者中。

很大一部分老年群体具有维生素B12缺乏症，引起血液学和神经学障碍。维生素B12缺乏也与阿尔茨海默病和认知功能降低的风险增加有关。它也经常作为帕金森病的共病被提及。据报道，甲钴胺对各种有神经学症状和行为障碍(如ADHD和自闭症)的患者有效。

维生素B12用作注射剂。口服维生素B12片剂在保健商店可广泛获得，但口服生物利用度在维生素B12吸收不足的患者中可忽略不计。

维生素B12以羟钴胺、甲钴胺和腺苷钴胺的形式存在于人体内。第一个合成制造的产品是氰钴胺(它含有氰基)。由于历史原因，在美国，治疗上使用的主要形式是氰钴胺。在许多其他国家(例如欧洲)，羟钴胺是首选药物，并且它是例如现代药理学教科书和世界卫生组织基本药物标准清单中的优选化合物。

羟钴胺比氰钴胺作用时间长，因为它在人体内具有更长的消除半衰期。它与血浆蛋白更广泛地结合。其次，羟钴胺不含CN(氰基)。因此氰钴胺被禁用于具有相对高CN水平(在烟草毒性弱视和热带弱视及视神经病变中)的人群。在世界上甲钴胺无法广泛获得，并且不是药典和教科书中的首选药物。

维生素B12状态通常通过血清或血浆维生素B12水平评估。正常水平在约200-900pg/ml之间。数值低于200pg/ml被认为是维生素B12缺乏的标志。维生素B12水平在200和500pg/mL之间的老年人也可能显示B12缺乏的症状。数值通常以pg/ml(＝ng/l)表示(维生素B12转换因子：1pg/ml＝0.738pmol/1，并且1pmol/1＝1.355pg/ml)。

医学标准疗法是每月肌内注射维生素B12，其必须持续终身。这些肌内注射具有严重缺点。首先，因为它们是不方便且令人疼痛的，并且其次，它们需要医疗专业人员的帮助，这使得整个治疗非常昂贵。对于更加患者友好且更具成本效益的疗法存在实质需求。因此，已经开发了经鼻应用。

US 4724231教导了用于经鼻施用的治疗组合物，其包含维生素B12、提供约4至6的pH的等渗水性缓冲剂和增稠剂，从而使组合物的粘度为约2500至10,000Cps。本发明的组合物的pH为约4至6。所述pH用缓冲剂组合物维持，适合地用乙酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐、邻苯二甲酸盐、硼酸盐或其他缓冲剂维持。由于便利性和经济性，乙酸盐和柠檬酸盐缓冲剂是优选的。组合物的等渗性通过添加氯化钠或其他药学上可接受的物质诸如右旋糖、硼酸、酒石酸钠或其他无机或有机赋形剂实现。氯化钠是优选的，特别对于含有钠离子的缓冲剂。所述组合物的粘度用甲基纤维素或用黄原胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、卡波姆等维持。US4724231的优选组合物含有湿润剂，例如山梨醇、丙二醇或甘油，以抑制粘膜干燥并防止刺激。浓度将随所选物质而变化。US 4724231中“这些物质的存在或不存在或者它们的浓度不是必要特征”(第3栏，第15-17行)。

US 5801161教导，为了使羟钴胺大量经鼻内吸收，浓度必须大于1％(w/v)。