[发明专利]制备胆酸衍生物的方法及其原料

说明书

制备胆酸衍生物，特别是熊去氧胆酸、牛磺熊去氧胆酸、7‑酮基石胆酸、奥贝胆酸、它们的羧酸盐和羧酸酯的方法及其原料和中间体。

发明领域

本发明总体涉及制备胆酸衍生物、特别是熊去氧胆酸、牛磺熊去氧胆酸、7-酮基石胆酸、奥贝胆酸、它们的羧酸盐和羧酸酯的方法及其原料和中间体。

发明背景

胆酸及其衍生物可用于许多医学应用和研究活动。以商品名销售的胆酸本身被批准用于治疗因单一酶缺陷而患有胆汁酸合成障碍的儿童和成人，以及用于治疗过氧化物酶体失调(例如Zellweger综合征)。已经测试了7-酮基石胆酸对内源性胆汁酸合成、胆汁胆固醇饱和的影响，以及其作为鹅去氧胆酸和熊去氧胆酸的前体的可能作用。参见Salen等人，Gasteroenterology,1982；83:341-7。以商品名URSO /和URSO /片剂销售的熊去氧胆酸(a/k/a UDCA或熊去氧胆酸)被批准用于治疗患有原发性胆汁性肝硬化(PBC)的患者。最近，以商品名/销售的奥贝胆酸被批准用于在对UDCA反应不足的成人中与UDCA组合治疗PBC，或者在不能耐受UDCA的成人中作为单一疗法。

尽管存在对胆酸衍生物的这种显著的医学关注，但合成所述衍生物的方法仍然是繁琐的低效过程，并且提出了许多方法。Fantin等人，Steroids,1993年11月；58:524-526公开了7α-,12α-,12β-羟基和7α-,12α-和7α-,12β-二羟基-3-酮基胆烷酸的制备方法，其通过将3-酮基保护为二甲基缩酮，随后用硼氢化钠还原相应的7-和12-氧代官能团来进行。Galvin的WO 2017/079062 A1报道了通过在7-酮基石胆酸(KLCA)的C-6位直接烷基化来制备奥贝胆酸的方法。He等人,Steroids,2018年12月；140:173-178公开了通过多个反应从廉价且容易获得的胆酸生产熊去氧胆酸(UDCA)和奥贝胆酸(OCA)的合成路径。Wang等人,Steroids 157(2020)108600类似地报道了通过多个反应从商购的双降醇(BA)生产熊去氧胆酸(UDCA)的合成路径。

需要更有效的制备胆酸衍生物的方法，包括其原料和中间体。特别需要更有效的制备熊去氧胆酸、牛磺熊去氧胆酸、7-酮基石胆酸、奥贝胆酸、它们的羧酸盐和羧酸酯的方法及其原料和中间体。

发明概述

本发明的第一个方面提供了用作合成或发酵具有5α或5β立体化学的胆酸衍生物的中间体。因此，在第一个主要的实施方案中，本发明提供了式I的化合物：

或其羧酸盐，其中：(a)X为氧基、硫基或N(R₄)；(b)Y为氧基或硫基；(c)Z为氧代；(d)R₁为氢、当所述化合物为羧酸盐时的抗衡离子、任选取代的C_1-20烷基或任选取代的芳基；(e)R₂和R₃独立地选自任选取代的C_1-20烷基和任选取代的芳基；(f)R₂和R₃任选地与X和Y一起在式I的3-位上形成螺并环的杂环；和(g)R₄为H、任选取代的C_1-20烷基或任选取代的芳基。

在另一个方面，本发明提供了用作合成或发酵具有5α立体化学的胆酸衍生物的中间体的化合物。因此在第二个主要的实施方案中，本发明提供了式II的化合物：