[发明专利]氨基嘧啶基衍生物

说明书

式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹和R²各自独立地为氢或羟基；其中R¹和R²不都为羟基。本发明亦提供作为Janus激酶抑制剂的治疗方法及含有本发明化合物的药物组合物以及其与其他治疗剂的组合。

技术领域

本发明提供药学上活性的氨基嘧啶基配体(ligand)及类似物。此类化合物有用于抑制Janus激酶(JAK)。此发明亦针对包含所述化合物的组合物、制备所述化合物的方法，以及用于治疗和预防由JAK、且特别是由TYK2/JAK1介导之病症(condition)的方法。

背景技术

蛋白质激酶是催化蛋白质中之特定残基的磷酸化的酶的家族，大致分类为酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶。因突变、过度表达、或不适当调节、不良调节或去调节，以及生长因子或细胞因子的过度或不足产生所引起的不适当的激酶活性已牵涉许多疾病，包括但不限于癌症、心血管疾病、过敏、哮喘及其他呼吸疾病、自体免疫性疾病、炎性疾病、骨疾病、代谢紊乱、以及神经和神经退化紊乱，如阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)。不适当的激酶活性引发各种与前述及相关疾病牵涉的细胞生长、细胞分化、细胞功能、存活、细胞凋亡和细胞运动性相关的生物细胞反应(biological cellular response)。

因此，蛋白质激酶已成为一类作为标靶用于治疗性干预(therapeuticintervention)的重要酶。特别是，细胞蛋白质酪氨酸激酶之JAK家族(JAK1、JAK2、JAK3和TYK2)在细胞因子信号传导(signaling)中扮演中心角色(Kisseleva et al.,Gene,2002,285,1；Yamaoka et al.Genome Biology 2004,5,253)。在结合到他们的受体后，细胞因子活化JAK，然后JAK磷酸化细胞因子受体，从而创造信号分子(特别是最终导致基因表达的信号转导因子和转录活化蛋白(STAT)家族的成员)的停泊位点。已知许多细胞因子会活化JAK家族。这些细胞因子包括干扰素(IFN)家族(IFN-α、IFN-β、IFN-ω、限制素(Limitin)、IFN-γ、IL-10、IL-19、IL-20、IL-22)、gp130家族(IL-6、IL-11、OSM、LIF、CNTF、NNT-1/BSF-3、G-CSF、CT-1、瘦素、IL-12、IL-23)、伽马C家族(IL-2、IL-7、TSLP、IL-9、IL-15、IL-21、IL-4、IL-13)、IL-3家族(IL-3、IL-5、GM-CSF)、单链家族(EPO、GH、PRL、TPO)、受体酪氨酸激酶(EGF、PDGF、CSF-1、HGF)、及G-蛋白偶合受体(AT1)。

仍然需要有效且选择性地抑制特定JAK酶的新化合物。已显示JAK酶在炎性疾病和自体免疫性疾病中重要的多种细胞类型的分化和功能中是重要的，包括自然杀伤细胞、B细胞和辅助性T细胞(T helper cell)类型。异常JAK表达与多种自体免疫性或炎性病症相关联。通过抑制JAK1激酶活性调节免疫活性可以在各种免疫紊乱的治疗中证明是有用的(O’Shea JJ,Plenge R,Immunity,36,542-50(2012)；Murray,P.J.,J.Immunol.,178,2623-2629(2007)；Kisseleva,T.,et al.,Gene,285,1-24(2002))。

本技术领域已知的JAK抑制剂常常具有使得他们通常更适合口服给药而较不适合局部给药的性质。据此，本发明提供新JAK抑制剂，他们既是有效的JAK抑制剂，特别是TYK2/JAK1抑制剂，而且在人类肝细胞中也展现高清除率，因此提供显著改善的全身清除率，从而降低局部给药时的不良副作用的风险，并同时在皮肤中保有效力(efficacy)。

发明内容

本发明提供一种具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐，