[发明专利]新型可注射油基药物组合物

说明书

提供了一种药物或兽医调配物，其包括：(a)多个颗粒，所述多个颗粒基于重量、数量或体积的平均直径介于约10nm与约700μm之间，所述颗粒包括用氧化锌包衣的实芯；在以下中悬浮：(b)包括药学上可接受的或兽医学上可接受的油的油质载体系统。所述氧化锌包衣的颗粒包括：(1)实芯，所述实芯包括生物活性剂；(2)围绕所述芯的一个或多个离散层，所述一个或多个层各自包括至少一个单独的氧化锌包衣。所述氧化锌包衣的颗粒优选地通过气相包衣技术合成，如原子层沉积。当所述芯包括生物活性剂并且所述颗粒悬浮在油质载体系统中时，所述调配物可以提供所述活性剂的延迟或持续释放而没有突发效应。

技术领域

本发明涉及一种用于例如药物递送领域的新调配物。

背景技术

明显现有已公布文件在本说明书中的列举或讨论不应必然地被视为承认所述文件是现有技术或公知常识的一部分。

在药物递送领域，控制药物释放曲线的能力至关重要。期望的是确保活性成分在施用后以期望和可预测的体内速率释放，以确保最佳的药代动力学曲线。

在持续释放组合物的情况下，药物递送组合物提供使活性成分的任何初始快速释放(即在给药后不久血浆中的大浓度药物)最小化的释放曲线也是至关重要的。在具有窄治疗窗的药物的情况下，此种突发释放可能是危险的。

在可注射混悬剂的特定情况下，确保控制悬浮颗粒的大小以便它们可以通过针头注射也很重要。如果存在较大的聚集颗粒，它们不仅会堵塞要注射悬浮液的针头，而且不会在注射液内形成稳定的悬浮液(即它们反而会易于沉到注射液的底部)。

因此，本领域普遍需要有效和/或改进的药物转运和递送系统。

原子层沉积(ALD)是一种用于在固体基质上沉积薄膜的技术，所述薄膜包含多种材料，包括有机材料、生物材料、聚合物材料以及尤其是无机材料，例如金属氧化物。

所述技术通常在低压和高温下进行。膜包衣是通过将ALD反应器室内的固体基质交替暴露于气相中的汽化反应物而产生的。基质可以是硅晶片、粒状材料或小颗粒(例如微观颗粒或纳米颗粒)。

由固体包衣保护包衣的基质免受化学反应(分解)和物理变化的影响。ALD还可以潜在地用于控制基质材料在溶剂内的释放速率，这使其在活性药物成分的调配物中具有潜在的用途。

在ALD中，可以含金属的第一前体被送入ALD反应器室(在所谓的‘前体脉冲’中)，并在基质表面形成吸附的原子或分子单层。然后从反应器中清除过量的第一前体，然后将诸如水的第二前体脉冲输入到反应器中。这与第一前体反应，导致在基质表面上形成例如金属氧化物的单层。后续清除脉冲之后是第一前体的另一个脉冲，因此开始了相同事件的新循环(所谓的‘ALD循环’)。

膜包衣的厚度尤其受所进行的ALD循环次数的控制。

在正常的ALD工艺中，由于在任何一个循环中仅产生原子或分子单层，因此这些单层之间没有形成可辨别的物理界面，所述单层在基质表面上基本上成为连续体。

在国际专利申请WO 2014/187995中，描述了一种方法，其中执行多个ALD循环，然后定期从反应器中取出所得的包衣基质并进行再分散/搅拌步骤，以提供可用于前体吸附的新表面。

进行搅拌步骤主要是为了解决观察到的纳米颗粒和微观颗粒的问题，即在ALD包衣过程期间，颗粒发生聚集，导致在这些颗粒之间的接触点形成‘针孔’。再分散/搅拌步骤是通过将包衣的基质置于溶剂(例如水或烃)中并进行超声处理，这导致解聚，并且破坏包衣的活性物质的单个颗粒之间的接触点。

然后将颗粒装回到反应器中，并且将对粉末进行ALD包衣和使粉末解聚的步骤重复3次，共进行4个系列循环。已发现此过程允许形成在很大程度上没有针孔的包衣的颗粒(还参见Hellrup等人,《国际药剂学杂志(Int.J.Pharm.)》,529,116(2017))。