[发明专利]经修饰的短干扰核酸(siNA)分子和其用途

权利要求书

1.一种短干扰核酸(siNA)分子，其包含：

(a)有义股，其包含与对应于靶基因的RNA至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％一致的第一核苷酸序列，其中所述第一核苷酸序列：

(i)具有15至30个核苷酸长度；且

(ii)包含15个或更多个独立地选自2'-O-甲基核苷酸和2'-氟核苷酸的经修饰的核苷酸，其中至少一个经修饰的核苷酸为2'-O-甲基核苷酸且自所述第一核苷酸序列的5'端的位置3、5、7、8、9、10、11、12、14、17和/或19处的核苷酸为2'-氟核苷酸；以及

(b)反义股，其包含与对应于靶基因的RNA至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％互补的第二核苷酸序列，其中所述第二核苷酸序列：

(i)具有15至30个核苷酸长度；且

(ii)包含15个或更多个独立地选自2'-O-甲基核苷酸和2'-氟核苷酸的经修饰的核苷酸，其中至少一个经修饰的核苷酸为2'-O-甲基核苷酸且至少一个经修饰的核苷酸为2'-氟核苷酸。

2.一种短干扰核酸(siNA)分子，其包含：

(a)有义股，其包含与对应于靶基因的RNA至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％一致的第一核苷酸序列，其中所述第一核苷酸序列：

(i)具有15至30个核苷酸长度；且

(ii)包含15个或更多个独立地选自2'-O-甲基核苷酸和2'-氟核苷酸的经修饰的核苷酸，其中至少一个经修饰的核苷酸为2'-O-甲基核苷酸且至少一个经修饰的核苷酸为2'-氟核苷酸；以及

(b)反义股，其包含与对应于靶基因的RNA至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％互补的第二核苷酸序列，其中所述第二核苷酸序列：

(i)具有15至30个核苷酸长度；且

(ii)包含15个或更多个独立地选自2'-O-甲基核苷酸和2'-氟核苷酸的经修饰的核苷酸，其中至少一个经修饰的核苷酸为2'-O-甲基核苷酸且自所述第二核苷酸序列的5'端的位置2、5、6、8、10、14、16、17和/或18处的核苷酸为2'-氟核苷酸。

3.根据权利要求1或2所述的siNA，其中所述第一核苷酸序列包含16、17、18、19、20、21、22、23个或更多个独立地选自2'-O-甲基核苷酸和2'-氟核苷酸的经修饰的核苷酸。

4.根据权利要求1或2所述的siNA，其中所述第一核苷酸序列中的70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％核苷酸为独立地选自2'-O-甲基核苷酸和2'-氟核苷酸的经修饰的核苷酸。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的siNA，其中：

(i)所述第一核苷酸序列中的至少2、3、4、5或6个经修饰的核苷酸为2'-氟核苷酸；

(ii)所述第一核苷酸序列中的不超过10、9、8、7、6、5、4、3或2个经修饰的核苷酸为2'-氟核苷酸；

(iii)所述第一核苷酸序列中的至少10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21或22个经修饰的核苷酸为2'-O-甲基核苷酸；和/或

(iv)所述第一核苷酸序列中的不超过25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3或2个经修饰的核苷酸为2'-O-甲基核苷酸。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的siRNA，其中所述第二核苷酸序列包含16、17、18、19、20、21、22、23个或更多个独立地选自2'-O-甲基核苷酸和2'-氟核苷酸的经修饰的核苷酸。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的siNA，其中所述第二核苷酸序列中的70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％核苷酸为独立地选自2'-O-甲基核苷酸和2'-氟核苷酸的经修饰的核苷酸。