[发明专利]用于制备手性哌嗪-2-甲酸的方法

说明书

本发明涉及用于制备式(I)的手性哌嗪‑2‑甲酸或其盐的新型方法。所述式(I)的手性哌嗪‑2‑甲酸衍生物是用于制备可用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的稠合杂芳基二氢嘧啶的关键中间体。

本发明涉及用于制备式I的手性哌嗪-2-甲酸的新型方法

式I的手性哌嗪-2-甲酸衍生物是用于制备可用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的稠合杂芳基二氢嘧啶的关键中间体(PCT公开WO 2015/132276)。

Eichhorn等人Tetrahedron Asymmetry,Vol.8,No.15,pp.2533-2536,1997已经描述了一种用于制备手性哌嗪-2-甲酸的方法。外消旋哌嗪-2-甲酰胺已能够与来自土生克雷伯氏菌(Klebsiella terrigena)和伯克氏菌属(Burkholderia sp.)的细菌细胞动力学分离。然而，对于技术规模的合成，期望的是使用经分离和表征的酶在更高的酶和底物浓度下运行该方法。因此，本发明的目的是创造一种可以在技术规模上实施的方法。

可以通过以下概述的方法来实现该目的，该方法括以下步骤

a)将式II的吡嗪-2-甲酰胺进行催化氢化

以形成式III的哌嗪-2-甲酰胺

以及

b)将式III的哌嗪-2-甲酰胺用水解酶进行酶促转化，以形成式I的手性哌嗪-2-甲酸或其盐

在此，阐述以下定义以说明和定义用于描述本发明的各种术语的含义和范围。

术语“氨基保护基”是指通常用于阻碍氨基基团的反应性的酸或路易斯酸敏感性取代基。合适的酸或路易斯酸敏感性氨基保护基团在中描述Green T.,“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”,4^th Ed.by Wiley Interscience,2007,Chapter 7,696ff.。针对PG的合适氨基保护基团因此可以选自Boc(叔丁氧基羰基)、苄基、4-甲氧基苄基、二苯甲基、Fmoc(芴基甲氧基羰基)、Cbz(苄氧基羰基)、Moz(对甲氧基苄基羰基)、Troc(2,2,2-三氯乙氧基羰基)、Teoc(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基)、Adoc(金刚烷氧基羰基)、甲酰基、乙酰基或环丁氧基羰基。优选的氨基保护基团是Boc。

螺旋键

代表因此指示分子的手性。

当化学结构中存在手性碳时，意指与该手性碳相关联的所有立体异构体都涵盖于作为纯立体异构体以及其混合物的结构中。

步骤a)

步骤a)需要将式II的吡嗪-2-甲酰胺进行催化氢化

以形成式III的哌嗪-2-甲酰胺

吡嗪-2-甲酰胺是一种广泛市售的化合物。

催化氢化通常在金属氢化催化剂和溶剂的存在下用氢气进行。

金属氢化催化剂中合适的金属是钯或铂，优选钯。

金属常常施加在选自碳或氧化铝的惰性支持物上，优选在碳上。支持物上的常见金属负载(w/w)为0.5％至20％，优选3％至15％，更优选8％至12％。最优选的金属氢化催化剂是10％钯碳(10％Pd/C)。

相对于吡嗪-2-甲酰胺起始材料，金属氢化催化剂的用量常为3％至20％w/w，通常为10％w/w。