[发明专利]用于制备手性哌嗪-2-甲酸的方法

权利要求书

1.一种用于制备式I的手性哌嗪-2-甲酸或其盐的方法，

所述方法包括以下步骤：

a)将式II的吡嗪-2-甲酰胺进行催化氢化

以形成式III的哌嗪-2-甲酰胺

以及

b)将式III的哌嗪-2-甲酰胺用水解酶进行酶促转化，以形成所述式I的手性哌嗪-2-甲酸或其盐。

2.根据权利要求1所述的方法，其中键

代表

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述催化氢化在金属氢化催化剂和溶剂的存在下用氢气进行。

4.根据权利要求3所述的方法，其中所述金属氢化催化剂为Pd或Pt，优选Pd，其中支持物上的金属负载为0.5％w/w至20％w/w，优选3％w/w至15％，更优选8％w/w至12％w/w，并且惰性支持物选自碳或氧化铝，更优选碳。

5.根据权利要求3或4所述的方法，其中所述溶剂为有机溶剂，所述有机溶剂选自脂肪醇诸如甲醇或乙醇、或水、或它们的混合物，但优选水。

6.根据权利要求3至5中任一项所述的方法，其中所述催化氢化在20℃至所述溶剂的沸腾温度、优选30℃至60℃的反应温度下在5bar至50bar、优选15bar至25bar的氢气压力下进行。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中步骤a)中获得的式III的哌嗪-2-甲酰胺未被分离并且在步骤b)中在原位进一步被处理。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述氢化催化剂被重复使用。

9.根据权利要求1所述的方法，其中步骤b)的所述酶促转化中使用的所述水解酶为肽酶或酰胺酶或它们的混合物。

10.根据权利要求9所述的方法，其中所述水解酶有潜力形成具有至少90％的对映体过量的式Ia的(S)-哌嗪-2-甲酸

11.根据权利要求9或10所述的方法，其中所述水解酶具有的氨基酸序列与SEQ ID NO1的氨基酸序列有至少80％、至少85％、至少90％或至少95％的同一性。

12.根据权利要求9或10所述的方法，其中所述水解酶为酶混合物或含有SEQ ID NO 1的水解酶的酶制剂。

13.根据权利要求9至12中任一项所述的方法，其中所述酶促转化在10℃至50℃、优选20℃至30℃的反应温度下在氢化步骤a)中使用的所述溶剂中、优选在水中进行。

14.根据权利要求9至13中任一项所述的方法，其中在所述酶促转化之后，以将反应温度保持在-15℃至30℃的范围内的方式，向反应混合物中加入盐酸水溶液，从而将式I的手性哌嗪-2-甲酸转化为其盐酸盐。

15.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法进一步包括以下步骤：

c)引入氨基保护基团PG以形成式IV的手性哌嗪-2-甲酸，

其中PG代表氨基保护基团。

16.根据权利要求15所述的方法，其中PG为Boc(叔丁氧基羰基)并且式IV的手性哌嗪-2-甲酸为式IVa的(2S)-4-叔丁氧基羰基哌嗪-2-甲酸