[发明专利]用于选择性去除目标分子的基于微粒的酶系统

说明书

本公开提供了微粒组合物及其用于从环境、例如受试者的血液中去除有毒或不希望的分子的用途。所述微粒可以是脂质体。在一个实施方案中，所述脂质体的水相含有(i)由NADH生成NAD⁺的系统，和(ii)一种或多种酶，所述酶参与从所述环境中去除所述有毒或不希望的分子的一个或多个NAD⁺依赖性反应。在一个实施方案中，所述脂质体含有NADH氧化酶、醇脱氢酶(ADH)和乙醛脱氢酶(ALDH)，以从受试者的血液中去除乙醇。

相关申请的交叉引用

本申请要求2020年4月21日提交的美国专利申请号16/854,653的权益，所述专利申请根据35 U.S.C.§119(e)要求2020年1月9日提交的美国临时专利申请号62/958,935的权益，所述专利申请均通过引用以其整体并入本文。

背景技术

当给定化合物的浓度升高超过体内的阈值水平时，其产生毒性。对于大多数化合物，此水平相当高并且可以通过身体的稳态机制轻松纠正，诸如通过肝脏中的化学分解代谢或通过肾脏的物理过滤来消除。如果身体缺乏分解化合物的代谢或物理机制，它就无法被消除并最终达到有毒的浓度，从而导致疾病或死亡。对于摄入过量化合物的患者(例如，在意外中毒、吸毒、酗酒或过量服药的情况下)或对于缺乏关键分解代谢酶或组织的患者，医生通常无法挽救他们。虽然施用吸收剂(例如，木炭)或催吐剂可以减慢化合物的吸收，但很少有选择可以加快从血液中的消除。虽然透析是针对一些中毒适应症(例如，水杨酸、锂、异丙醇、含镁泻药或乙二醇)的一种选择，但对许多其他化合物无效。透析的实施也很慢，并且存在败血症、低血压、肌肉痉挛和瘙痒的风险。在许多情况下，需要一种从血液中选择性消除特定分子而不对患者的生理造成进一步负担的方法。

酒精中毒每年导致大约2200名美国人死亡。2014年急诊科因酒精相关的急性就诊人数超过240万，许多患者在强化监督下平均停留6小时，每年导致超过150亿美元的医疗护理费用。死于酒精中毒的患者的中位血液酒精浓度(BAC)为0.36g/dL。对于BAC如此高的患者，活性炭、盐水或果糖注射液均未显示在预防死亡方面是有效的。美他多辛(Metadoxine)最初显示出增加乙醇自然消除率的前景，但尚未被US FDA批准用于乙醇中毒适应症。

一旦被消耗，乙醇在进入小肠之后就被快速吸收。大部分(95％)乙醇在肝脏中通过人醇脱氢酶(ADH)和乙醛脱氢酶(ALDH)代谢。ADH将乙醇氧化成乙醛，并且使用辅助因子烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD⁺)作为电子受体。ALDH进而将乙醛氧化成乙酸盐，并且还使用NAD⁺作为电子受体。由于NAD⁺作为辅助因子在这两种反应中的重要性，ADH和ALDH主要存在于肝细胞的富含NAD⁺的细胞质和线粒体内腔中。胃组织和肠道微生物群对乙醇消除的贡献较小(5％)。对于具有高活性ADH或相对无活性ALDH基因变体的患者，乙醛中间体的积累可能导致“酒精潮红”，其特征是皮肤变红、心悸、心动过速、恶心和显著更高的食道癌发病率。酒精潮红的遗传状况在东亚人群中是非常常见的(30％-50％)。

由于缺乏急诊医师可以管理和/或消除有毒物质(诸如酒精)的工具，因此迫切需要通过新型疗法解决因物质或酒精中毒而死亡的人数不断增加的问题。

发明内容