[发明专利]一种阿哌沙班的尿素共晶及其制备方法

说明书

一种阿哌沙班的尿素共晶形式A及其制备方法。该尿素共晶A具有较高的理化稳定性、晶型稳定性及成药稳定性，溶解性更好，生物利用度更高。其制备工艺重复性好，收率高，绿色环保，易于操作，容易实现规模化放大生产，且能够通过参数的调整制备获得各个粒径范围的产品，从而满足制剂的不同需求。

技术领域

本发明属于药物晶型领域，具体涉及一种阿哌沙班的尿素共晶形式A及其制备方法。

背景技术

阿哌沙班(商品名Eliquis，艾乐妥)是一种新型口服直接Xa因子抑制剂，由百时美施贵宝和辉瑞公司共同研发，化学式为1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺，其直接作用于凝血因子Xa，用于治疗包括深静脉血栓(deep venous thrombosis，DVT)和肺栓塞(pulmonary embolism，PE)在内的静脉血栓疾病。2011年5月，欧盟批准口服Xa因子直接抑制剂阿哌沙班(商品名Eliquis)上市，用于择期髋关节或膝关节置换手术的成年患者，以预防静脉血栓形成(venous thrombembolic events，VTE)。2012年11月20日，欧盟委员会批准艾乐妥(阿哌沙班)用于具有一个或多个风险因素的非瓣膜性房颤(NVAF)成人患者卒中和体循环栓塞的预防。2013年4月12日，正式宣布在中国上市。阿哌沙班结构如下式(I)所示：

阿哌沙班几乎不溶于水，存在溶解速度慢、体外溶出度低、生物利用度低的缺点，因而对药物的吸收有一定的影响。所以寻求提高阿哌沙班溶出度，增强其溶解性能的方法就显得尤为重要。为解决这一问题，专利CN102908324、CN103830199及CN102770126等提供了阿哌沙班的其他新晶型，但这些新晶型在工业化生产中存在耗时长、能耗消耗大、生产效率低及成品收率较低等问题。

共晶是活性药物成分(API)分子与其他生理上可接受的酸、碱、盐、非离子化合物分子等共晶形成物(Co-crystal Former,CCF)以氢键等非共价键相连而结合在同一晶格中。药物共晶最大的优点在于其可以在不改变药物共价结构的前提下，改变药物的多种理化性质，参与形成共晶的配体不同时，对药物的理化性质的改变方向和程度均不同，从而有效改善药物本身的结晶性能、物化性质及药效，为药物固体制剂的开发提供更多的选择。

东阳光专利CN106986868公开阿哌沙班/草酸，阿哌沙班/异烟碱，阿哌沙班/3-氨基吡啶，阿哌沙班/尿素四种共晶，但其中除了尿素以外，其他三种均非FDA批准辅料，存在有不同程度的毒性，在药品的实际使用上会存在诸多的法规限制。而其中公开的尿素共晶使用三氟乙醇作为制备溶剂，为非常用溶剂，且具有一定的毒性，不宜进行放大生产，所得产品残溶毒性问题也需要考虑。

因此，为了提高阿哌沙班的溶解性，提高其生物利用度，并确保药物产品的质量、安全和效能，本领域仍然需要开发出一种毒性小、稳定性好、结构明确的阿哌沙班共晶形式。

发明内容

本发明旨在提供一种阿哌沙班的尿素共晶形式A及其制备方法，并通过单晶衍射明确了其物质基础。所得的尿素共晶稳定性好，毒性小，利于制剂加工处理，溶解性更好，生物利用度更高，其制备工艺重复性好，收率高，绿色环保，易于操作，可塑性强，能够通过参数的调整制备获得各个粒径范围的产品。

本发明提供了一种式(I)所示化合物阿哌沙班与尿素的共晶A，共晶A中阿哌沙班与尿素的比例为1:2。

进一步地，共晶A的X-射线粉末衍射图谱在2θ角为7.00±0.2°、10.76±0.2°、11.60±0.2°、19.18±0.2°、20.00±0.2°、22.94±0.2°、23.78±0.2°和28.08±0.2°处有特征峰。