[发明专利]靶向抗TNF-α抗体的组合物和方法

说明书

本公开提供了一种对基于抗药物抗体的B细胞受体(BCR)具有特异性的嵌合抗药物抗体受体(CADAR)，其中所述抗药物抗体由治疗性抗TNF‑α单克隆抗体诱导。本公开还提供了包含CADAR的组合物、编码CADAR的多核苷酸、包含编码CADAR的多核苷酸的载体、包含CADAR的工程细胞及其使用方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2020年7月16日提交的PCT申请号PCT/CN2020/102367的优先权，其公开内容通过引用并入本文。

技术领域

本公开大体上涉及包括用免疫抑制药物治疗的治疗学。具体而言，本公开涉及用于提高对用治疗性抗TNF-α单克隆抗体进行的治疗的反应的组合物和方法。

背景技术

近年来，治疗性单克隆抗体在治疗癌症、自身免疫性疾病和其他适应症中的用途经历了显著的扩展。与治疗性抗体相关的众所周知的副作用是产生抗药物抗体(anti-drugantibody,ADA)，它干扰治疗效果。ADA可导致治疗性抗体的清除率提高，并阻止药物与目标结合。尽管它们很重要，但人们对ADA的分子概貌及其形成所涉及的机制并不完全了解，更不用说可能的缓解策略。开发嵌合、人源化和全人抗体的努力并没有完全消除治疗性抗体的免疫原性和相关的ADA诱导。

靶向肿瘤坏死因子α(TNF-α)的治疗性单克隆抗体已被广泛用于临床治疗类风湿性关节炎、炎症性肠病和其他慢性炎症相关病症，如牛皮癣、牛皮癣性关节炎和强直性脊柱炎。目前，至少五种抗TNA-α单克隆抗体已被批准用于各种适应症。ADA的形成与所有五种药剂有关(van Schouwenburg PA等人Nat Rev Rheumatol,2013l 9(3):164，Vaisman-Mentesh A等人,Front.Immunol.,2019；10:2921)。研究表明，ADA的存在损害了抗TNA-α抗体的临床反应和/或引发不良事件，导致包括增加剂量或给药频率、同时使用免疫调节药物、停止治疗或改用其他TNF-α拮抗剂的医疗后果(Atiqi S等人,Front Immunol.2020；11:312，Homann A等人J Transl Med(2015)13:339)。因此，需要消除ADA，以提高临床反应和/或消除与治疗性抗TNF-α单克隆抗体相关的不良事件。

发明内容

在一个方面，本公开提供了一种编码嵌合抗药物抗体受体(CADAR)的多核苷酸。在一些实施方案中，嵌合抗药物抗体受体包含胞外域、跨膜域和胞内信号传导域，所述胞外域包含治疗性抗TNF-α单克隆抗体的免疫原性片段，其中所述免疫原性片段与B细胞上表达的B细胞受体(BCR)结合，其中表达CADAR的细胞与B细胞上表达的BCR结合，或诱导杀伤表达抗药物抗体的B细胞。

在一些实施方案中，免疫原性片段包含治疗性抗TNF-α单克隆抗体的重链可变区或轻链可变区，与其具有至少90％同一性的序列，或与其具有1、2、3、4、5个氨基酸残基差异的序列。在一些实施方案中，免疫原性片段包含scFV，其包含治疗性抗TNF-α单克隆抗体的重链可变区和轻链可变区，与其具有至少90％同一性的序列，或与其具有1、2、3、4、5个氨基酸残基差异的序列。

在一些实施方案中，治疗性抗TNF-α单克隆抗体选自阿达木单抗(adalimumab)、英利昔单抗(infliximab)、阿非莫单抗(afelimomab)、戈利木单抗(golimumab)和赛妥珠单抗(certolizumab)。在一些实施方案中，免疫原性片段包含如表1中所列的重链可变区或轻链可变区，与其具有至少90％同一性的序列，或与其具有1、2、3、4、5个氨基酸残基差异的序列。在一些实施方案中，免疫原性片段包含scFv，其包含如表1中所列的成对的重链可变区和轻链可变区，与其具有至少90％同一性的序列，或与其具有1、2、3、4、5个氨基酸残基差异的序列。