[发明专利]一种声响应型载药棒状介孔硅及其制备方法与应用

说明书

本发明涉及一种声响应型载药棒状介孔硅及其制备方法与应用，属于生物医学工程领域。该方法为先采用溶胶凝胶法制备了介孔硅，接着用硅烷偶联物进行表面氨基修饰，随后进行聚乙二醇修饰，最后将声敏剂二氢卟吩e6(Ce6)与化疗药物阿霉素(DOX)负载于介孔硅上。采用该方法所制备的载药系统具有强大的肿瘤杀伤作用，并且也具有良好的生物利用度与体内循环时间。这避免了由于阿霉素不具有靶向作用而导致的生物毒性，降低了阿霉素的毒副作用。本发明所制备的一种声响应型载药棒状介孔硅形状、孔径均一，热稳定性好，具有良好的生物相容性，大的载药量与缓慢的药物释放速度。

技术领域

本发明属于生物医学工程领域，具体涉及一种声响应型载药棒状介孔硅(MSNs)及其制备方法与应用。

背景技术

在各种无机纳米材料中，介孔二氧化硅纳米颗粒因其具有广泛的比表面积和孔体积、可调节的尺寸和形状等有利的形态特征而受到研究人员的广泛关注。他易于表面功能化，具有吸引人的物理化学性质，如丰富的表面化学性质、胶体稳定性和高分散性。纳米二氧化硅微球具有独特的拓扑结构，表面和内部都具有多孔结构，这使得纳米二氧化硅微球具有优异的性能。这些理想的特性在催化、聚合物填料、吸附、光学器件和生物医学的多种应用中具有特殊的意义，如生物成像、生物催化剂、生物传感、组织工程，以及靶向和控释的药物/蛋白质/基因传递系统。

声动力疗法(sonodynamic therapy,SDT)是在光动力疗法基础上发展而来,单独超声波对肿瘤组织具有一定的杀伤力,口服或者静脉注射声敏剂后,联合使用一定频率的超声辐照,杀伤效力明显增强,能够显著地诱导细胞损伤。声敏剂是SDT的关键环节,分为卟啉类及其衍生物,氧杂蒽类,吩噻嗪类化合物等。由于大部分卟啉类声敏剂的水溶性差,且容易被机体代谢,只有小部分到达肿瘤组织。无法产生有效的治疗活性,这极大地制约了SDT的应用。二氢卟吩e6通常可由属于叶绿素a的降解物，是一种良好的光敏剂，目前已经用于光敏剂应用于光动力领域。SDT研究中所用的声敏剂多数来源于光敏剂,二氢卟吩e6产生单线态氧的效率很高，所以适合开发用于肿瘤的声动力治疗。但同迄今为止的大部分声敏剂一样，二氢卟吩e6表现为疏水性，并在溶液中容易聚集，因此在实际应用中有一定困难。纳米颗粒是利用纳米技术制备的纳米级微粒或微囊,具有靶向性,载药量高及体内留存时间长等优点,是声敏剂的良好载体。纳米颗粒能改善声敏剂的疏水性,优化SDT的靶向治疗,药物转运,多模态成像及早期诊断,将纳米颗粒用于声动力疗法能发挥协同作用显著增强其抗肿瘤效应,并有望用于临床。

发明内容

本发明就构建了一种声响应型载药棒状介孔硅及其制备方法，并将其用于生物医学领域，采用本发明方法所制备的载药系统具有强大的肿瘤杀伤作用，并且也具有良好的生物利用度与体内循环时间。这避免了由于阿霉素不具有靶向作用而导致的生物毒性，降低了阿霉素的毒副作用。

本发明要解决的问题是，将二氢卟吩e6与阿霉素负载于PEG修饰的棒状介孔硅上后，通过将化疗与声动力疗法相结合，增强对肿瘤的杀伤作用。由于纳米介孔硅的高渗透长滞留效应(EPR),纳米粒更容易渗透进入肿瘤组织并长期滞留(和正常组织相比)，这使得在肿瘤部位纳米粒富集，肿瘤部位药物浓度高，也减轻了其在其余部位的分布，在增强作用的同时降低了阿霉素的毒副作用。PEG修饰后，能够使得其体内循环时间增长，避免较快的被清除出体外。负载二氢卟吩e6后，在超声作用下产生非常多的单线氧，从肿瘤细胞夺取电子破坏肿瘤细胞的细胞器造成肿瘤细胞的死亡，同时破坏肿瘤血管上皮细胞使之释放血栓素，在肿瘤血管内形成血栓造成肿瘤组织的缺血性坏死，从而达到准确、彻底杀灭肿瘤的目的，而不损伤正常细胞。

本发明是通过以下技术方案来实现的:

一种声响应型载药棒状介孔硅的制备方法，包括如下步骤：

(1)棒状介孔硅的制备方法：将十六烷基三甲基氯化铵与水、碱性溶液加热搅拌反应，然后加入正硅酸乙酯，继续搅拌反应，反应结束后，进行离心，乙醇洗涤数次，水洗后置于真空干燥箱干燥，待干燥完成后转移至马弗炉中干燥，得到介孔硅；