[发明专利]一种(S)或(R)-Ugi胺及其酒石酸盐的不对称制备工艺

说明书

本发明提供了一种(S)或(R)‑Ugi胺及其酒石酸盐的不对称制备工艺。手性Ugi胺可用于合成一系列的以二茂铁为骨架结构的手性膦配体，在不对称氢化反应中有着广泛的应用。本发明以二茂铁为原料，经乙酰化、不对称还原氢化、酯化、胺化、成盐等步骤得到具有单一光学活性的Ugi胺及其酒石酸盐。本发明原料廉价易得，反应条件温和，合成路线简单，产率和手性纯度较高，“三废”产生少，适用于工业化生产，具有较大的经济价值和社会效益。

技术领域

本发明属于手性化学合成技术领域，具体涉及一种(S)或(R)-Ugi胺及其酒石酸盐的不对称制备工艺。

背景技术

手光学活性Ugi胺是制备二茂铁骨架的手性有机催化剂以及手性双齿或三齿配体的关键中间体。例如，(S)-Ugi胺衍生的手性膦二茂铁类有机催化剂在促进不对称Morita-Baylis-Hillman反应、Morita-Baylis-Hillman加成物参与的立体选择性S_N2取代反应以及[3+2]环加成反应中，表现出优异的催化活性和对映选择性。同时，由光学活性Ugi胺衍生的二茂铁骨架的手性双齿或三齿配体，与贵金属配位后形成的复合物，可高效催化不饱和键(C＝O、C＝C和C＝N)的不对称氢化还原反应。张绪穆课题组发明的二茂铁骨架的双齿(Wudaphos)和三齿配体(f-amphol、f-ampha和f-amphox-t-Bu)，在不对称催化氢化中有极为重要的应用，比如西他列汀和(S)-萘普生的制备。另外Josiphos是具有代表性的配体之一，它具有优异的催化性能，适用于多种反应。先正达公司采用Ir-Josiphos复合物，通过对亚胺进行不对称氢化，成功实现了除草剂金都尔的不对称工业化生产。因此，光学活性Ugi胺的制备备受关注。

文献报道的制备方法主要分三种：

一、手性拆分法：利用手性酒石酸拆分外消旋的Ugi胺，如文献Catal SciTechnol,2016,6(1):118-124.和精细化工中间体,2015,45(6):48-51.，但通常需要多次拆分，效率低，不符合绿色化学要求。

二、手性底物诱导法：在专利CN107286202A中，以乙酰二茂铁为原料，在钛酸四异丙酯[Ti(O-ⁱPri)₄]和NaBH₄存在下，与光学活性的α-苯乙胺进行缩合还原，然后经氨甲基化、酯化、二乙胺取代获得目标化合物，操作繁琐，总体收率不高。

三、羰基不对称还原法：近年来发展了许多不对称合成手性Ugi胺的方法，即通过乙酰化二茂铁的不对称氢化得到手性二茂铁基乙醇，再经过简单的酯化，二甲胺取代即可获得目标化合物，如文献Tetrahedron Lett,2003,44(4):801-804中的CBS还原法存在手性催化剂价格昂贵、硕士论文(聂慧芳.手性二茂铁双膦配体合成及其不对称氢化反应研究[D].西安:第四军医大学硕士学位论文,2011.)中Ru(Ⅱ)-(R,R)-TsDPEN催化不对称氢转移法转化率不高等不足，有些方法仅能合成其中一种构型的Ugi胺，并且只能在克级规模制备，如文献Org Lett.,2016,18,2938-2941.和Chem Cat Chem,2017,9,1744-1748。2018年，浙江工业大学钟为慧小组报道了(S)-Ugi胺的制备工艺，取得了较好的效果，反应规模可以达到公斤级(CN 108409802)。

对于工业化规模制备(S)或(R)-Ugi胺时，现有的催化体系常遇到催化剂用量较大以及对映选择性不高等问题。因此发展一种简便、大规模制备光学活性的Ugi胺的方法具有重要的研究意义。

发明内容

本发明提供了一种(S)或(R)-Ugi胺及其酒石酸盐的不对称制备工艺，合成路线如下：