[发明专利]一种达格列净片剂及其制备方法

说明书

本发明提供了一种达格列净片剂及其制备方法。所述达格列净片剂由片芯和包衣组成，所述片芯由如下重量百分比的原辅料组成：达格列净丙二醇一水合物2.5％‑9.8％；辅料复合物80.2％‑95.2％；崩解剂1.0％‑5.0％；润滑剂0.5％‑2％；助流剂0％‑3％；其中辅料复合物选自乳糖微晶纤维素复合物或硅化微晶纤维素复合物。本发明提供的达格列净片剂的制备方法采用粉末直接压片法，将控制粒径的达格列净丙二醇一水合物原料药与辅料混匀后直接压片、包衣，得到达格列净片剂。本发明提供的达格列净片剂的综合性能优异，并且制备方法简单、生产成本低、易于工业化生产。

技术领域

本发明属于药物制剂的技术领域，具体涉及一种达格列净片剂及其制备方法。

背景技术

糖尿病是一种由于胰岛素分泌缺陷或胰岛素作用障碍所致的以高血糖为特征的代谢性疾病。糖尿病分为4大类型，即Ⅰ型糖尿病(胰岛素依赖型)、Ⅱ型糖尿病(非胰岛素依赖型)、其他特殊类型糖尿病和妊娠糖尿病。其中Ⅱ型糖尿病为糖尿病最常见的形式，其占糖尿病病例中的90％。其高频率的并发症，如糖尿病，肾衰竭等，不仅影响到患者的生活质量，并且有可能导致寿命的缩短。

达格列净是由百时美施贵宝和阿斯利康公司联合开发的一种新型的抗糖尿病药物，于2012年4月被欧洲药品管理局(EMA)批准上市，是第1个获准上市的钠葡萄糖协同转运蛋白(SGLT-2)抑制剂。SGLT-2抑制剂是一种通过特异性抑制肾小球近端小管，对滤过葡萄糖重吸收，使过量的葡萄糖从尿液中排出，直接降低血糖的药物。目前临床研究表明，SGLT-2抑制剂具有良好的药效、安全性和耐受性，能够有效地降低血糖，增加尿液中葡萄糖的排出量，可能成为一种新的治疗Ⅱ型糖尿病高血糖的方法。

达格列净片参比制剂的处方组成包括达格列净丙二醇一水合物、微晶纤维素、无水乳糖、交联聚维酮、二氧化硅、硬脂酸镁、欧巴代Ⅱ型黄色包衣粉，采用干法制粒工艺制备达格列净片。该工艺复杂，成本较高；另外，干法制粒工艺过程中物料会挤压发热，达格列净丙二醇一水合物在45℃会去溶剂化转晶，可能会导致原料去溶剂化效应。

专利文献CN106606490A提供了一种达格列净片及其制备方法。该方法将达格列净与聚维酮、聚乙二醇、羟丙基纤维素中的其中一种，制得固体分散体。再将固体分散体与其它药学上可接受的辅料混合，压片。但从该文献溶出数据可知，所得制剂的溶出度并未显著改善，在5min和10min时的起始溶出较慢，无法实现快速溶出。另外，固体分散体容易发生老化现象，在储存过程中不可避免的会出现或快或慢的聚集、析晶现象，影响药物的质量稳定性。

专利文献CN107714667A提供了一种达格列净组合物，在该制剂中，含有D50为32-46微米的达格列净5-10mg，乳糖26-35mg，微晶纤维素48-60mg，聚乙二醇6000 5-8mg，柠檬酸钠9-12mg，聚维酮K30 3-8mg，交联聚维酮3-8mg，十二烷基硫酸钠0.9-1.2mg，硬脂酸镁1-1.5mg。虽然该专利文献解决的是增加达格列净溶出度的问题，但从该专利文献表1中可以发现，在60分钟时，制得的达格列净制剂未完全溶出，影响药物的吸收，不能实现很好的治疗效果。

专利文献CN106727368A提供了一种达格列净药物组合物及其制备方法，采用将达格列净与微晶纤维素加热熔融形成达格列净微晶纤维素复合物，再与其它辅料制成药物制剂。该方法在实施过程中需要将达格列净熔融，达格列净熔融后易改变其结晶状态，将改变达格列净的理化性质，影响药效的发挥。

专利文献CN111956622A提供了一种达格列净药物组合物及其制备方法。采用将达格列净丙二醇水合物和第一稀释剂混合，微粉化得到药物混粉；与第二稀释剂、崩解剂混合均匀，干法制粒，整粒，压片。该方法采用两步混合、干法制粒、整粒、压片的工艺，工艺步骤复杂，成本较高。另外达格列净丙二醇一水合物在45℃会去溶剂化转晶，采用干法制粒有发热去溶剂化的风险。

因此，现有技术提供的达格列净丙二醇一水合物的药物制剂及其制备方法，存在溶出不佳，含量均匀度及稳定性不好，工艺复杂，生产成本较高，不易于工业化生产的问题。