[发明专利]一种醋酸奥曲肽制剂的制备方法

说明书

本发明涉及一种醋酸奥曲肽制剂的制备方法，包括以下步骤：取总量50‑80％的注射用水并通入保护气体，至残氧量8％以下，加入抗氧化剂，溶解后加入醋酸奥曲肽原料药，得a溶液；将等渗剂加入注射用水中，溶解后加入乳酸，调节pH值，得b溶液；将a溶液与b溶液混合均匀，调节pH值至3.9‑4.5，得到醋酸奥曲肽制剂。本发明的制备方法工艺简单，得到的产品稳定性高。

技术领域

本发明涉及制药技术领域，尤其涉及一种醋酸奥曲肽制剂的制备方法。

背景技术

醋酸奥曲肽是由8个氨基酸(苯丙氨酸(Phe)、半胱氨酸(Cys)、苯丙氨酸(Phe)、色氨酸(Trp)、赖氨酸(Lys)、苏氨酸(Thr)、半胱氨酸(Cys)、苏氨酸(Thr-ol))组成的环状多肽化合物。醋酸奥曲肽能够降低食管-胃结合处的静脉压，有利于门体侧枝的血液循环，减少出血，临床上用于肝硬化所致食道-胃静脉曲张出血的紧急治疗，与特殊治疗(如内窥镜硬化剂治疗)合用。缓解与胃肠胰内分泌肿瘤有关的症状和体征。这类病症不良影响大，并且需要相互用药，因此对药品质量及稳定性的要求较高。

目前已经有一些文献针对此问题进行研究，如中国专利CN201710259895.4公开了一种醋酸奥曲肽注射液药物组合物，其组成为：醋酸奥曲肽以奥曲肽计0.1g、甘露醇40～50g、乳酸3～4g、蔗糖1～3g、碳酸氢钠适量调pH至3.7～4.7、注射用水适量加至1000ml；该药物组合物是按照如下步骤的方法制备得到的：取处方量的甘露醇、2/3～3/4处方量的乳酸加注射用水700ml，搅拌溶解，加0.1％活性炭，加热至80℃搅拌30分钟，经钛棒循环脱炭，滤液冷却至15～30℃，加入碳酸氢钠调pH至3.7～4.7，备用；另取处方量的醋酸奥曲肽、蔗糖和余量的乳酸，加15～30℃注射用水100ml，加0.1％活性炭搅拌30分钟，经钛棒循环脱炭，滤液加入碳酸氢钠调pH至3.7～4.7；使两种滤液合并，必要时用碳酸氢钠调pH至3.7～4.7，加注射用水至1000ml；经蠕动泵送至无菌室中，经0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明并除菌，按每瓶1ml的装量灌装于玻璃瓶中，密封，即得醋酸奥曲肽注射液药物组合物；中国专利CN202110685826.6公开了一种醋酸奥曲肽注射液的制备方法，包括以下步骤：将乳酸、甘露醇和所述醋酸奥曲肽注射液总体积的85％-90％的注射用水混合；调节得到的混合物的pH值，然后加入醋酸奥曲肽；将混合物过滤，得到醋酸奥曲肽注射液；注射用水加至总量，即可；以1L醋酸奥曲肽注射液计，其包含3.4-3.8g的乳酸、40-45g的甘露醇、1.0g的醋酸奥曲肽和注射用水。但是，醋酸奥曲肽为多肽药物，稳定性较差，易受高温及氧化影响，因此，仍需要通过处方及工艺的优化来提高其稳定性以及临床使用的有效性和安全性。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明提供了一种醋酸奥曲肽制剂的制备方法，从而提高醋酸奥曲肽制剂的质量稳定性以及临床使用的有效性和安全性。

本发明的一种醋酸奥曲肽制剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)取总量50-80％的注射用水并通入保护气体，至残氧量8％以下，加入抗氧化剂，溶解后加入醋酸奥曲肽原料药，得a溶液；

将等渗剂加入注射用水中，溶解后加入乳酸，调节pH值，得b溶液；

(2)将a溶液与b溶液混合均匀，调节pH值至3.9-4.5，得到上述醋酸奥曲肽制剂。

进一步地，注射用水水温为10-30℃。在注射液的配制过程中，传统方法均采用8℃以下的注射用水进行原料溶解，因为加温溶解极易造成成品有关物质的波动，影响制剂的质量稳定性，而本发明中，在乳酸与碳酸氢钠的配合以及保护气氛之下，可以在高达30℃的温度下进行配制，使所制备的醋酸奥曲肽注射液的在常温环境下的稳定性显著提高。

进一步地，通入的保护气体为二氧化碳。本发明的制备方法全程在二氧化碳环境中进行，保护原料药受氧化影响，从而提高产品质量。且经申请人研究发现，采用二氧化碳比采用其他保护气体提供保护气氛，制备得到的制剂稳定性显著提高。