[发明专利]AXL作为宫腔粘连诊断和治疗靶点的应用

说明书

本发明公开了AXL作为宫腔粘连诊断和治疗靶点的应用。我们发现宫腔粘连患者子宫内膜疤痕组织中AXL表达显著升高、活性增加，使间质细胞α‑SMA、Collagen 1表达增加，进而促进间质细胞向肌成纤维细胞转分化，加快了内膜纤维化进程。人原代子宫内膜间质细胞实验和小鼠体内实验表明应用Bemcentinib可阻止肌成纤维细胞的转分化、改善小鼠内膜纤维化、提高妊娠率和活仔率。因此AXL在宫腔粘连诊断可能发挥重要作用，可用于疾病的诊断；其抑制剂可以应用于治疗宫腔粘连的药物。

技术领域

本发明属于药物领域，涉及AXL作为宫腔粘连诊断和治疗靶点的应用。

背景技术

宫腔粘连(IUA)，或称Asherman综合征，是由多种因素引起子宫内膜基底层损伤，功能层再生修复障碍，形成以内膜纤维化为特征的子宫壁间粘连。IUA是子宫性不孕症最常见的原因，在不孕症患者中占比高达25-30％；在我国，随着宫腔手术特别是无痛人流数量的上升，宫腔粘连及子宫内膜纤维化的发生率明显增高。目前主要的诊断是宫腔镜下观察子宫内膜纤维化和粘连程度，首选的治疗方式是宫腔镜下粘连分离术，并放置宫内节育器或球囊或生物材料阻隔子宫前后壁，预防再粘连。但是宫腔镜诊断会给患者带来一定痛苦和再次伤害，且这些治疗方式对重度宫腔粘连的疗效不佳，再粘连的发生率仍高达62.5％，造成妊娠率、活产率的显著下降。因此，亟待寻找有效的诊断、分型及治疗的方法。

AXL作为受体酪氨酸激酶TAM家族之一，广泛表达于上皮、间质、造血细胞系中，主要配体为GAS6。AXL蛋白有6个磷酸化位点，其中三个N末端酪氨酸残基(Tyr779、Tyr821和Tyr866)与自身磷酸化及AXL蛋白活化有关。已报道AXL在肿瘤生长、转移、侵袭、EMT、血管生成、耐药性、免疫调节和干细胞维持中具有重要作用，Bemcentinib是一种强效、口服、高度选择性AXL抑制剂，靶向并结合AXL受体酪氨酸激酶的细胞内催化激酶结构域并抑制其活性。目前AXL是否参与宫腔粘连的发生发展或使用Bemcentinib是否可以治疗宫腔粘连未见报道。我们通过高通量测序数据、实验验证发现AXL在宫腔粘连病人组织中异常活化，但其功能在子宫内膜中还未见报道。

发明内容

本发明的目的是提供AXL作为宫腔粘连诊断标志物的应用。

本发明的另一目的是Bemcentinib作为宫腔粘连治疗药物的应用。

本发明的目的可通过以下技术方案实现：

AXL作为宫腔粘连诊断标志物在制备诊断因子宫纤维化引起的疾病的试剂中的应用；所述的子宫内膜纤维化引起的疾病包括宫腔粘连或子宫内膜疤痕化或由此导致的子宫性不孕、反复流产及胎盘植入。

按照美国生殖协会(AFS)1988年分类标准，宫腔粘连患者分为轻、中和重度。依据子宫内膜纤维化占宫腔面积(1＝1/3,2＝1/3-2/3,4＝2/3)、粘连程度(1＝薄膜状，2＝薄膜状或致密粘连，4＝致密粘连)及月经量(0＝正常月经，2＝月经过少，4＝无月经)评分，1-4分为轻度患者，5-8分为中度患者，9-12分为重度患者。不同程度的宫腔粘连患者子宫内膜中AXL的表达水平有差异，而AXL在重度患者子宫内膜中特异性高表达，从而可根据AXL表达量来达到诊断重度宫腔粘连的目的。

Bemcentinib作为治疗因子宫纤维化引起的疾病的药物的应用；所述的子宫内膜纤维化引起的疾病包括宫腔粘连或子宫内膜疤痕化或由此导致的子宫性不孕、反复流产及胎盘植入。

检测AXL的试剂在制备因子宫纤维化引起的疾病的诊断试剂中的应用；所述的子宫内膜纤维化引起的疾病包括宫腔粘连或子宫内膜疤痕化或由此导致的子宫性不孕、反复流产及胎盘植入。

检测AXL的试剂优选在制备宫腔粘连诊断试剂中的应用，进一步优选在制备重度宫腔粘连诊断试剂中的应用。

所述的检测AXL的试剂优选自：PCR或qPCR引物、抗体。