[发明专利]一种罗沙司他新中间体和罗沙司他的新制备方法

说明书

本发明提供了一种罗沙司他新中间体和罗沙司他的新制备方法。所述罗沙司他新中间体式（Ⅲ）由式（Ⅱ）经过氧化制备，利用罗沙司他新中间体式（Ⅲ）经过酰胺化、环化制得罗沙司他。本发明合成路线反应步骤短、工艺简单、反应条件温和、产品制得产品纯度和收率都较高，更适用于工业化生产。

技术领域

本发明属于医药中间体合成技术领域，具体涉及一种用于治疗肾性贫血药物罗沙司他新中间体和罗沙司他的新制备方法。

背景技术

肾性贫血(CKD)是一种长期的进展性疾病，其特征为肾功能的丧失，最终导致终末期肾病。而贫血是CKD患者的常见并发症。治疗慢性肾病的相关性贫血的主要药物有红细胞生成刺激剂(ESAs)以及重组促红细胞生成素(EPO)。但ESAs存在增加心血管不良反应的风险，而通过调控体内缺氧诱导因子(HIF)的表达来控制EPO的含量，可以提高血液中血红蛋白的形成，提高体内血细胞的含量。因此，口服HIF抑制剂的治疗手段更具潜力。目前突出的HIF抑制剂有罗沙司他，达普司他和伐度司他等。

罗沙司他(Roxadustat)，化学名为N-[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉)羰基]甘氨酸，如式(Ⅰ)，它是由珐博进(FibroGen)公司研发的一种抑制缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶(HIF-PH)活性的小分子抑制剂，能稳定HIF-2，同时诱导EPO的表达，在临床上用于治疗贫血。2018年12月17日，国家药品监督管理局批准1类新药罗沙司他胶囊(商品名：爱瑞卓)上市，罗沙司他的结构式如下所示：

关于罗沙司他的合成路线主要有一下几条：

路线一

该路线为原研FibroGen公司报道的一条罗沙司他的合成路线(CN2004254215A1)，该方法核心步骤是异喹啉环的构建和甲基化反应。其中异喹啉环的构建采用Gabriel-Colam重排反应。异喹啉环的甲基化反应需要用到金属锂试剂且反应温度为超低温-78℃。该路线涉及到使用金属钠、丁基锂等高活性等试剂，在工业化生产中使用有较大的安全风险，且路线中多个中间体的纯化需要使用到柱层析分离，分离成本高且在工业化生产中难以实现。工艺中需要达到-78℃和200℃的极端温度，生产过程中对设备要求较高且能耗较大。

路线二

合成路线二是原研公司对其合成路线进行的再次优化和改进(CN103435546B)。该路线以2-溴苯酞为起始原料，依次经苯酚醚化，二氯亚砜开环氯化、取代氨基酸对接、环合、羟基烷基化、酰化、钯碳脱保护得到罗沙司他。该路线步骤多，甲基的进入较复杂且经过多次基团的保护和脱保护，特别是使用钯碳催化脱保护需要用到特殊加压设备，对设备要求较高。

路线三

合成路线三是苏州明锐医药科技有限公司公开的一条新颖路线(CN104892509)，该路线以酪氨酸为起始物料，依次经过酯化，苯基醚化，乙醛环合、碱催化脱氢，双氧水催化羟基化、最后经酰胺化得到罗沙司他。该方法相比原研路线有所缩短，但是醚化反应易与氨基发生副反应导致产品难以纯化，同时双氧水羟基化反应收率低，因此该工艺还需要针对原料药的质量控制和工业化生产进行优化。

路线四