[发明专利]一种5,6-二氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉的制备方法及其检测方法

说明书

本发明涉及一种5,6‑二氟‑2‑甲基‑1,2,3,4‑四氢喹啉的制备方法，包括以下步骤：将8‑溴‑5,6‑二氟‑2‑甲基喹啉加入到反应溶剂中，加热搅拌溶解，溶清后加入活性炭，继续搅拌得到溶液；将所得溶液过滤，加入无水醋酸钠和催化剂，氮气置换后通氢气反应，反应完毕后过滤；将过滤得到的物质蒸除溶剂，得到粗品；将粗品溶解、萃取分液、干燥、蒸除溶剂处理后，即得精制品。该检测方法的检测条件为：色谱柱种类为：C18，色谱柱规格为：4.6mm*250mm，5μm；冰醋酸水溶液为流动相A，乙腈为流动相B；流速为每分钟1.0ml；柱温为40℃；检测波长为247nm；进样量为20μl。本发明提供的制备方法的合成路线短、操作简单，产品纯度达99.80％以上、收率达96％以上，该检测条件得到的检测结果较准确。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，特别涉及一种5,6-二氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉的制备方法及其检测方法。

背景技术

喹诺酮类药物是一类全合成的抗菌药物，自20世纪60年代美国发现第一个喹诺酮类抗菌药物萘啶酸以来，喹诺酮类药物已广泛应用于临床。喹诺酮类抗菌药具有抗菌谱广、抗菌活性强、给药方便、与常用抗菌药物无交叉耐药性、价格低等优点，成为当今世界上竞相开发生产和应用的重点药物。

那氟沙星属于喹诺酮类药物的一种，其化学名为9-氟-6,7-二氢-8-(4-羟基-1-哌啶基)-5-甲基-1-氧代-1H,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸，其英文名称为Nadifloxacin，是由日本大冢株式会社研制和开发的广谱抗菌药，于1993年首次在日本上市，用于治疗痤疮，它对革兰氏阳性菌有效，尤其对痤疮丙酸杆菌、表面葡萄球菌和绿脓杆菌有效，可用于普通痤疮及其它皮肤感染。5,6-二氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉是目前合成那氟沙星的一种十分关键的医药中间体。

目前存在的问题是：现有的文献和其他公开资料报道的此中间体的制备方法的收率较低，专利CN101704782所记载的5,6-二氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉的制备方法，所得到的产品收率只有92％，且所描述方法不适合大规模放生产，对于生产企业不能完全释放其产能。

发明内容

为了解决上述背景技术中提出的问题，本发明提供一种5,6-二氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉的制备方法及其检测方法。

本发明提供的一种5,6-二氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉的制备方法，包括以下步骤：

(1)、将8-溴-5,6-二氟-2-甲基喹啉加入到反应溶剂中，加热搅拌溶解，溶清后加入活性炭，继续搅拌得到溶液；

(2)、将步骤(1)中所得溶液过滤，滤液移至密闭高压釜，加入无水醋酸钠和催化剂，氮气置换后通氢气反应，反应完毕后过滤；

(3)、将步骤(2)中过滤得到的物质蒸除溶剂，得到5,6-二氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉粗品；

(4)、将步骤(3)所得5,6-二氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉粗品溶解、萃取分液、干燥、蒸除溶剂处理后，即得5,6-二氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉精制品。

优选的，所述步骤(1)中的反应溶剂为乙酸、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇和乙醇中的一种或几种。

优选的，所述8-溴-5,6-二氟-2-甲基喹啉与反应溶剂的质量比为1：(3～10)，所述8-溴-5,6-二氟-2-甲基喹啉与活性炭的质量比为1:(0.01～0.03)。

优选的，所述步骤(1)中的加热搅拌溶解温度为40～70℃，所述继续搅拌时间为0.5～2h。

优选的，所述步骤(2)中催化剂为钯炭、醋酸钯和四(三苯基膦)钯中的一种。

优选的，所述步骤(2)中通氢气反应时，高压釜内压力为0.2～0.6MPa，反应温度为30～50℃，反应时间为2～4h。