[发明专利]一种合成阿兹夫定的工艺方法

说明书

本发明公开了一种合成阿兹夫定的工艺方法，属于医药中间体核苷合成领域。以2’‑氟‑4’‑叠氮基‑尿嘧啶核苷中间体为原料，首先经过碱解脱除保护基，随后再进行硅醚胺解，得到阿兹夫定。本发明一步得到胺解产物，减少了反应步骤，从而提高了收率；采用六甲基硅胺烷和酰胺直接将嘧啶4位羟基转换成氨基，操作简单，反应过程中产生废水较少，有利于环境保护。整体工艺操作简单、放大过程中收率稳定，避免了三氯氧磷使用过程中产生的收率波动和影响产品质量的风险。

技术领域

本发明属于有机化学中领域，涉及嘧啶核苷的合成，具体涉及一种合成阿兹夫定的工艺方法。

背景技术

阿兹夫定，化学名：分子式为C₉H₁₃FN₆O₄，是一种艾滋病毒逆转录酶抑制剂，能够有效抑制艾滋病病毒在体内的逆转录与复制,阿兹夫定(Azvudine)是新型核苷类逆转录酶和辅助蛋白Vif抑制剂，也是首个上述双靶点抗HIV-1药物。能够选择性进入HIV-1靶细胞外周血单核细胞中的CD4细胞或CD14细胞，发挥抑制病毒复制功能。该品种上市为HIV-1感染者提供了新的治疗选择。目前文献报道的方法有以下几种：

第一类：MarkSmith等人报道了以4’-叠氮基-尿嘧啶核苷为原料，先通过脱水反应合成2,2’-环氧尿苷，随后经过氟代得到2’-氟代尿嘧啶核苷，之后再经过三氯氧磷的氯代和胺解得到最终产品阿兹夫定，作者还在文章中报道了另外一种合成的方法，使用2’-氟尿嘧啶核苷为原料首先合成4’-叠氮-尿嘧啶核苷，再经过三氯氧磷氯代咪唑取代一锅法得到4-咪唑基核苷，再经过胺解得到最终产品，文章中报道了两种方法都是先氯代再胺解得到最终产品。胺解过程中还需要脱除保护基，反应过程中使用了污染较为严重三氯氧磷等试剂。

第二类：常俊标等人报道了一种以氟糖经过多步反应得到4’-叠氮基尿嘧啶核苷，再经过氯代，胺解，同时脱除保护基，该反应过程相较于上一种方法较为简单，然而胺解过程中产生废弃物较多，最终产品的精制较为繁琐，且使用到三氯氧磷等污染较为严重的试剂。

现有的合成方法中，通常使用的反应步骤是使用羟基经过氯代，再进行胺解，需要用到三氯氧磷等操作危险、后处理麻烦、污染严重的试剂，反应步骤较为繁琐工业化生产需要的能耗较大。

发明内容

为了克服上述缺陷，本发明公开了一种合成阿兹夫定方法，经过两步即可完成反应。采用的原料都为常见试剂，来源方便，价格低廉，总收率高，易于工业化生产，具有很好的应用前景。

本发明所述一种合成阿兹夫定的工艺方法，包括如下步骤：

以2’-氟-4’-叠氮基-尿嘧啶核苷1为原料，经过碱解脱除糖环上保护基得到中间体2，再经过硅醚化和胺解得到粗品，经过精制得到阿兹夫定。

反应方程式如下：

进一步地，在上述技术方案中，具体包括如下步骤：

第一步，将2’-氟-4’-叠氮基-尿嘧啶核苷1、有机溶剂和碱混合，升温至50-60℃反应；反应结束，采用冰乙酸调节pH＝6-7，缓慢加入醇，过滤烘干得到中间体2；

第二步，将中间体2、硅醚试剂和酰胺混合，升温至100-120℃反应；反应结束，反应液降至室温加入甲醇，过滤烘干得到粗品，精制后得到阿兹夫定。

进一步地，在上述技术方案中，第一步中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。

进一步地，在上述技术方案中，第一步中，所述碱为氨、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠或氢氧化钾。

进一步地，在上述技术方案中，第一步中，所述化合物1与碱摩尔比为1：2-4。