[发明专利]胆汁细菌作为肝门部胆管癌诊断及预后标志物的用途

说明书

本发明公开了胆汁细菌作为肝门部胆管癌诊断及预后标志物的用途，本发明首次发现f_Bacillaceae、g_Herbaspirillum、g_Anoxybacillus、g_Xylophilus、和/或o_Verrucomicrobiales能够用于早期肝门部胆管癌的诊断，s_Methylobacterium_komagatae能够用于预测肝门部胆管癌的预后，经验证发现，所述标志物对肝门部胆管癌的诊断和预后具有较高的诊断效能和准确性，在临床上具有很好的应用前景。

技术领域

本发明属于生物医学技术领域，具体地，本发明涉及胆汁细菌作为肝门部胆管癌诊断及预后标志物的用途，更具体地，本发明所述的诊断标志物包括f_Bacillaceae、g_Herbaspirillum、g_Anoxybacillus、g_Xylophilus、和/或o_Verrucomicrobiales，本发明所述的预后标志物为s_Methylobacterium_komagatae。

背景技术

胆管癌(Cholangiocarcinoma，CCA)是起源于肝管上皮细胞的恶性肿瘤，其发病率在肝胆恶性肿瘤中位居第二位，仅次于肝细胞癌。胆管癌根据其发病部位不同可分为肝内胆管癌(Intrahepatic cholangioncarciaoma，ICCA)、肝门部胆管癌(Hilarcholangiocarcinoma，HCCA)、远端胆管癌(Distal cholangiocarcinoma，DCCA)，而其中肝门部胆管癌最为常见。肝门部胆管癌约占所有肝外胆管癌的40％-60％，是一种位于胆囊管开口及以上的肝外胆管癌，常侵犯肝管汇合部甚至一侧或双侧肝管的黏膜上皮癌，又称Klatskin肿瘤，占所有人类恶性肿瘤的2％。肝门部胆管癌患者的预后一般较差，根治性R0切除术后与胆管癌相关的5年生存率为10％-40％。原发性硬化性胆管炎、胆总管囊肿、胆石症、胆囊炎和寄生虫感染等都是肝门部胆管癌的风险因素。然而，导致肝门部胆管癌的发展和进展的基本机制目前很少被报道。

近年来，肝门部胆管癌在亚洲国家的发病率呈逐年上升的趋势。外科手术根治切除肿瘤是其目前最佳的治疗方式，但因肝门部胆管癌起病隐匿，缺乏特异的早期症状，早期不易被发现，患者多于出现黄疸、腹痛等明显症状时才就诊，而此时多已进展至中晚期。同时，因肝门部胆管癌的解剖部位特殊、肿瘤早期易发生转移，导致其总体手术切除率不高，预后较差，术后复发率高。而肝门部胆管癌对放化疗敏感性低，晚期病人多缺乏有效的治疗方法。肝门部胆管癌是一种恶性程度较高、手术风险大、术后并发症较多及远期预后较差的胆管恶性肿瘤，早期诊断是提高其远期疗效的关键。目前常用于诊断肝门部胆管癌的血清生物标志物、计算机断层扫描和B型超声检查的敏感性和特异性都很低，因此，探索肝门胆管癌发生发展过程中起关键作用的分子，寻找特异性高和敏感性强的生物标志物作为肝门胆管癌诊断、治疗和预后的靶点，对于早期诊断肝门部胆管癌、早期干预治疗以及改善肝门部胆管癌患者的预后均具有重要意义。

微生物群与健康和疾病密切相关。粪便、口腔、血液和胆汁等来源的微生物组已被定性，以探讨微生物群和宿主之间的关系。胆汁对消化和营养吸收至关重要，其含有蛋白质、脂类、碳水化合物、维生素、矿物盐和其他微量元素。胆汁是一种天生的抗菌洗涤剂样的化合物。研究人员已经发现了原发性硬化性胆管炎(Primary sclerosing cholangitis，PSC)和远端胆管癌(DCCA)中胆汁的细菌特征，这两种疾病都与微生物菌群的失调有关。相关学者经研究发现原发性硬化性胆管炎的特征是上消化道和胆管的菌群发生显著改变，胆道菌群的失调与促炎和潜在致癌剂牛磺酸石胆酸浓度增加有关；胆道微生态紊乱可能是远端胆管癌发展的决定性因素。胆汁微生物群，包括细菌和真菌，目前尚未有肝门部胆管癌患者中的胆汁微生物群的相关研究和报道，胆汁微生物群是否与肝门部胆管癌的发展和预后有关目前尚不清楚。

发明内容

鉴于此，为了克服目前本领域存在的上述技术问题，本发明的目的在于寻找一种全新的灵敏度、特异度均较高的用于诊断肝门部胆管癌的生物标志物，提供胆汁细菌作为肝门部胆管癌诊断及预后标志物的用途。

本发明的上述目的通过以下技术方案得以实现：