[发明专利]一种1-(6-氯哒嗪-4-基）乙基-1-酮的制备方法

说明书

本发明公开了一种1‑(6‑氯哒嗪‑4‑基)乙基‑1‑酮的制备方法，所述制备方法的具体步骤为：(1)以化合物1为起始原料，经过stille偶联反应制得化合物2；(2)化合物2经过水解反应，制得化合物3；(3)化合物3与三氯氧磷反应，制得目标产物，即所述1‑(6‑氯哒嗪‑4‑基)乙基‑1‑酮。本发明制备方法的工艺路线短、操作方便、反应条件温和且易控制，成本较低，适合于工艺放大，产品易于纯化，收率较高。

技术领域

本发明涉及医药中间体的制备方法，尤其是涉及一种1-(6-氯哒嗪-4-基)乙基-1-酮的制备方法。

背景技术

哒嗪类分子砌块是一类重要的有机杂环医药中间体，研究发现有多种哒嗪类衍生物具有良好的生物活性，例如：抗肿瘤、杀虫、杀菌、除草、植物生物调节等。设计并合成制备出更多结构新颖的哒嗪类分子砌块，以便与活性分子的母体进行反应对接，进而开发出活性更好的小分子药物就显得更加重要。

1-(6-氯哒嗪-4-基)乙基-1-酮就是文献报道新设计出的一种该类化合物，其合成方法未见报道。

发明内容

针对上述问题，本发明提供了一种1-(6-氯哒嗪-4-基)乙基-1-酮的制备方法。本发明方法工艺过程路线短、操作方便、反应条件温和且易控制，成本较低，适合于工艺放大，产品易于纯化，收率较高。

本发明的技术方案如下：

一种1-(6-氯哒嗪-4-基)乙基-1-酮的制备方法，所述制备方法按照下述流程进行：

具体步骤为：

(1)以化合物1为起始原料，经过stille偶联反应制得化合物2；

(2)化合物2经过水解反应，制得化合物3；

(3)化合物3与三氯氧磷反应，制得目标产物，即所述1-(6-氯哒嗪-4-基)乙基-1-酮。

优选方案，步骤(1)中stille偶联反应的具体过程为：

将化合物1溶于DMF中，再加入三丁基(1-乙氧基乙烯)锡、有机碱，在氮气保护下加入Pd(PPh₃)₂Cl₂，然后在氮气保护，90～140℃下反应1～3h；反应结束后倒入水淬灭，之后经过萃取、纯化，制得化合物2。

进一步优选，所述有机碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的一种或两种的混合；所述化合物1与有机碱的摩尔比为1:1～5。

进一步优选，所述化合物1与三丁基(1-乙氧基乙烯)锡的摩尔比为1:1～5；所述化合物1与Pd(PPh₃)₂Cl₂的摩尔比为1:0.05～0.2。

优选方案，步骤(2)中水解反应的具体过程为：将化合物2溶于四氢呋喃和稀盐酸中，然后在60～80℃下反应0.5～2h，再冷却至室温后析出固体，过滤、漂洗、干燥后得到化合物3。

进一步优选，所述化合物2与稀盐酸的摩尔比为1:1～3；所述稀盐酸的摩尔浓度为1～3mol/L。

优选方案，步骤(3)中具体反应过程为：常温下将化合物3溶于乙腈，之后加入有机碱和POCl₃，然后在80～100℃下反应3～5h后，冷却至48℃后浓缩得到粗品，粗品经过硅胶柱层析纯化，制得所述1-(6-氯哒嗪-4-基)乙基-1-酮。

进一步优选，所述有机碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺(DIEA)中的一种或两种的混合。

进一步优选，所述化合物3与有机碱的摩尔比为1:2～5；所述化合物3与POCl₃的摩尔比为1:1.5～3。