[发明专利]一种肾透明细胞癌生物标志物及其用途

说明书

提供一种肾透明细胞癌生物标志物及其应用，为肾透明细胞癌的诊断与免疫治疗方案体提供参考数据。本发明提供的基因标志物RHBDF2在肾透明细胞癌中具有特异性，可以作为新型标志物用于肾透明细胞癌评价。

技术领域

本发明涉及一种肾透明细胞癌基因检测领域，涉及一种肾透明细胞癌生物标志物及其用途。

背景技术

肾癌是世界上普遍发生的癌症类型之一，约占成人恶性肿瘤的2％，其中肾透明细胞癌是发病率和转移率较高的肾癌，占到肾癌总量的78％。在中国，每年新发肾癌约66800例，同时有约23400人死于肾癌。肾透明细胞癌在发病早期症状不明显，约30％的患者在确诊时已成晚期。对于肾透明细胞癌的治疗包括手术切除、放化疗和靶向治疗等手段，然而早期的肾透明细胞癌在切除后仍有10％～20％的复发和转移概率，对已发生转移的肿瘤而言，手术治疗受限，并且对放疗和激素疗法、全身性化学疗法具有抗性，这使得晚期的肾透明细胞癌成为死亡率极高的疾病。近些年兴起的免疫检查点抑制剂疗法和抑制VEGF的分子靶向疗法在肾透明细胞癌的治疗中呈现了良好作用，但仍有很多患者不具有响应性。

为了保证治疗的有效性，对治疗的精准性提出了更高的要求，在开展药物施用前对肿瘤的特点和用药效果需做出预判。如临床上目前主要用肿瘤直径或生物学改变来评估靶向治疗药物的疗效。Stewart等人研究肿瘤组织标本时鉴定到CAIX蛋白的表达情况能有效预测靶向药物的临床疗效，此外，肿瘤坏死因子、白细胞介素-6、白细胞介素-8等也能作为肿瘤预后和治疗的评价因子。纪念斯隆-凯特琳癌症中心(Memorial Sloan KetteringCancer Center，MSKCC)模型是免疫治疗时代首先建立的预测模型，但目前也还未形成一套基于基因表达水平的预测模型，肿瘤内的基因表达状态与肿瘤在治疗中的反应性之间具有更为直接和密切的联系。

菱形蛋白超家族的成员是具有6个或7个跨膜结构域的蛋白，这些蛋白广泛存在真核与原核生物中并参与多种重要的生物学过程。它们也被证明与疾病发展有关，如癌症和自身免疫性疾病。根据有无蛋白水解酶活性，菱形蛋白可分为两类，具有蛋白水解活性的菱形蛋白包括RHBDD1、RHBDL1、RHBDL2、RHBDL3和PARL，它们能够催化其底物的裂解并调节相关通路。非活性蛋白包括RHBDF1、RHBDF2(也分别称为iRhom1和iRhom2)也能够通过EGFR配体激活EGFR通路。菱形蛋白在癌症进展中的作用是癌症研究中一个重要但未被充分探索的课题。

发明内容

针对上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种肾透明细胞癌生物标志物及其应用，为肾透明细胞癌的诊断与免疫治疗方案提供参考数据。本发明提供的基因标志物在肾透明细胞癌中具有特异性，可以作为新型标志物用于肾透明细胞癌评价。

为了达到上述目的，本发明的技术方案是：

本发明的第一方面，提供一种RHBDF2或者检测RHBDF2的试剂在制备用于诊断肾透明细胞癌或评价肾透明细胞癌恶化程度的基因标志物中的用途。

优选地，在该用途中，所述检测RHBDF2的试剂包括检测RHBDF2的核酸探针、引物或特异性抗体。

在该用途中，RHBDF2基因在肾透明细胞癌组织中水平显著高于癌旁组织，RHBDF2基因的表达水平与肾透明细胞癌stage或grade分级具有正相关关系。

本发明对包含75例肾透明细胞癌患者组织与癌旁组织的芯片进行免疫组织化学染色，根据染色强度与染色比例进行组化评分，染色强度设置1-5分，染色比例设置1-3分，根据两项评分乘积获得组化染色评分。其中有60对肿瘤组织的RHBDF2的染色强度明显高于癌旁组织，根据患者肿瘤的分级信息进行分类，RHBDF2在高级别肿瘤中具有更高强度的着色。芯片购自上海芯超生物样本库。

本发明的第二方面，提供一种RHBDF2在制备用于指示肾透明细胞癌免疫浸润程度的基因标志物中的用途。