[发明专利]用于α-突触核蛋白聚集体成像的小分子探针

说明书

本发明属医药技术领域，涉及如式I所示的能特异性结合α‑突触核蛋白聚集体的化合物、其放射标记的化合物、制备方法及其用途，本发明化合物能特异性结合α‑突触核蛋白聚集体，可用于大脑样本中α‑突触核蛋白聚集体、患者大脑中的路易体的检测/染色，其放射标记物可用作临床疾病诊断的PET、SPECT等影像检查技术所需的显像示踪探针。本发明化合物还用于制备上述放射标记的显像示踪探针或其组合物。所述的可用于检测的与α‑突触核蛋白错误折叠和异常聚集相关的疾病包括帕金森病(PD)、阿尔茨海默症(AD)、多系统萎缩(MSA)、路易体痴呆症(DLB)等。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及能结合α-突触核蛋白聚集体的小分子化合物、其制备方法及其在医药上的应用。尤其涉及用于α-突触核蛋白聚集体成像的小分子探针包括α-突触核蛋白聚集体的示踪探针、用于成像诊断α-突触核蛋白积聚性疾病的光学示踪探针和放射性示踪探针，特别是使用正电子放射性核素标记的示踪探针，以及包括该放射性示踪探针的用于成像诊断的组合物。本发明还涉及例如大脑样品中的α-突触核蛋白聚集体、疾病患者大脑中的路易体的检测/染色方法。

背景技术

现有技术公开了α-突触核蛋白(α-synuclein,α-Syn)、淀粉样蛋白-β(Aβ)、Tau蛋白是神经退行性疾病发病的主要病理蛋白，其在脑中的错误折叠和沉积是导致帕金森病(PD)、阿尔茨海默病(AD)等发病的重要原因，其中α-突触核蛋白异常聚集体是包括帕金森病，路易体痴呆症(DLB)、多系统萎缩(MSA)等一系列突触核蛋白病的共有病理特征和致病重要机制。

研究显示，帕金森病是第二大神经退行性疾病，多发于中老年人，目前尚无有效的治愈方法。其主要病理改变包括中脑黑质致密部多巴胺能神经元的大量死亡，以及α-突触核蛋白的异常折叠、堆积，帕金森病患者黑质多巴能神经元的变性可导致神经递质多巴胺减少，从而产生严重损害运动技能的神经传递缺陷，临床表现为休息性震颤、僵直、运动迟缓和姿势不稳定性与认知和情感障碍等，这些症状是基底节中单胺能神经变性的结果，这种神经元变性通常与α-突触核蛋白的错误折叠以及随后的聚集相关。

研究显示，α-突触核蛋白的表达由SNCA基因控制，主要分布在神经元的突触未端，并且在突触功能和神经可塑性方面发挥重要作用。生理状态下的α-突触核蛋白以单体形式存在，呈现为高度无序状可溶性蛋白。病理状态下的α-突触核蛋白单体无序状态下降，蛋白的稳定性降低，逐渐形成有序的β折叠并相互聚集，形成富含β片层的可溶性性聚集体，包括寡聚体、可溶性原纤维等。这些可溶性聚集体对神经元具有较大毒性，破坏神经内环境，同时影响蛋白降解酶活性，减少机体对异常聚积体的清除。随着聚集程度加深，这些聚集体逐渐形成不可溶的成熟纤维甚至路易体，此时聚集体的毒性显著降低，但可诱导正常的α-突触核蛋白异常聚集，呈现种子样传播作用。

研究证明α-突触核蛋白病变是神经变性疾病的重要发病机制(Vekrellis，2010)。α-突触核蛋白具有自我聚集成低聚物的强倾向性，该低聚物进一步聚集成原纤维沉积为路易体，导致多种神经退行性疾病发生。在体外和动物模型中，α-突触核蛋白的突变体更倾向于形成聚集体。路易体和路易神经突是路易体痴呆症、阿尔茨海默病、多系统萎缩及其它神经变性病症的重要病理特征，其中的主要成分即为异常聚集的α-突触核蛋白。另外，α-突触核蛋白表达水平随衰老在人脑黑质中增加。人类患者和动物模型中的神经变性表型显示α-突触核蛋白呈高水平表达，其异常聚集形成的不溶性低聚物(初原纤维)在帕金森病的发病机制中发挥重要作用。该初原纤维形成椭圆形或圆形淀粉样孔，可以刺穿细胞膜，导致细胞内含物释放和细胞死亡(Lashuel et al.,2002)。