[发明专利]一种酮咯酸与哌嗪共晶及其制备方法

说明书

本发明属于药物结晶技术领域，具体涉及一种酮咯酸与哌嗪共晶晶型及其制备方法。所述共晶，使用Cu‑Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在8.0±0.2°、9.8±0.2°、13.5±0.2°、16.1±0.2°、17.0±0.2°、18.3±0.2°、19.5±0.2°、19.6±0.2°、19.9±0.2°、28.7±0.2°处有特征峰；本发明所提供的共晶制备工艺简单，过程易控制，稳定性好，显著改善了酮咯酸在水中的溶解度，且在处方相同的条件下，以其为活性成分制备而成的片剂，溶出速度更快，溶出度更高，更适合做成口服制剂。

技术领域

本发明涉及药物结晶技术领域，具体涉及一种酮咯酸与哌嗪共晶及其制备方法。

背景技术

酮咯酸(Ketorolac)是一种强效镇痛、中度抗炎作用的非甾体抗炎药，该药镇痛作用同吗啡相当，强于阿司匹林、消炎痛及萘普生。酮铬酸几乎不溶于水，目前上市的药物为酮咯酸氨丁三醇，其在体内转化为酮咯酸发挥疗效，但酮咯酸氨丁三醇对光、热、酸、碱均不稳定，易发生脱羧氧化反应产生杂质，在一定程度上影响了临床用药安全。

目前关于酮咯酸的相关报道较多，但主要关于其制备、衍生物、制剂、理化性质及药理等性质的报道。比如中国专利CN108191876A公开了一种酮咯酸的合成工艺，文献“Solid Dispersion of Hydroxypropylβ-Cyclodextrin and Ketorolac:Enhancement ofIn-vitro Dissolution Rates,Improvement in Anti-inflammatory Activity andReduction in Ulcerogenicity in Rats”使用β环糊精与酮咯酸制备固体分散体以改善酮咯酸的溶解度，但其制备工艺复杂，且稳定性较差。

酮咯酸存在多晶型现象，文献Crystal Forms of Ketorolac(Arch Pharm Res,2004,27,357-360)公开了酮咯酸晶型I,晶型II,晶型III,晶型IV的晶型表征数据和制备方法，并对晶型Ⅰ～Ⅳ的溶解度和稳定性进行了研究。结果表明，晶型I的溶解度最高，但10mg晶型Ⅰ在1L蒸馏水完全溶解需要3小时左右，晶型Ⅱ～Ⅳ不能完全溶解，尤其是晶型Ⅳ，5小时后仅能溶解64％；晶型I和晶型Ⅲ稳定性好，但晶型Ⅱ和晶型Ⅳ会出现转晶现象。文献Crystal Structure of(±)-5-Benzoyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolidine-1-carboxylicacid,Ketorolac(Analytical Science,2008,24,205-206)使用乙醇溶解后缓慢蒸发结晶，并对所获酮咯酸晶型进行了晶体学表征，但并未对晶体的性质进行研究。文献“光活性酮咯酸衍生物的拆分及绝对构型的测定”公开了一种酮咯酸脯氨酸苄酯酰胺单晶，但也未研究其理化性质。中国专利CN110540542A公开了一种S-酮咯酸钠盐及其制备方法，但所得S-酮咯酸钠盐得收率较低，不适合工业生产。

整体而言，现有技术制备的酮咯酸溶解性和稳定性还有待进一步提高。本发明通过药物结晶方法制备得到一种酮咯酸与哌嗪共晶，该晶型能够显著改善酮咯酸的溶解度和稳定性等特性。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本申请提供了一种酮咯酸与哌嗪共晶。酮咯酸作为本发明的药物成分，化学名为(+/-)-5-苯甲酰基-2,3-二氢-1H-吡咯并吡咯烷-1-甲酸，为白色结晶或白色粉末。CAS号：74103-06-3，分子式为C₁₅H₁₃NO₃，其结构式如a所示,本发明中所选择的结晶形成物为哌嗪，分子式为C₄H₁₀N₂，其结构式如b所示。