[发明专利]3-氯-5-取代-2-戊酮对照品的制备方法

说明书

本发明提供3‑氯‑5‑取代‑2‑戊酮对照品，如结构式I的制备方法，将α‑氯代乙酰基‑γ‑丁内酯、ROH和催化剂，加热，反应结束后，降温，加碱调节pH至中性。然后加入有机溶剂，分层，水层再用有机溶剂萃取，合并有机相，干燥，过滤，滤液浓缩至干，得粗品。经硅胶柱层析分离，收集含纯的对照品的洗脱液，加入固体碱，减压浓缩，过滤，得3‑氯‑5‑取代‑2‑戊酮对照品。3‑氯‑5‑取代‑2‑戊酮对照品的制备为维生素B1中3‑氯‑5‑取代‑2‑戊酮含量的测定提供了有效的对照品来源。

技术领域

本发明涉及一种对照品的制备方法，具体地说是涉及一种维生素B1制备过程中3-氯-5-取代-2-戊酮的制备方法。

背景技术

维生素B1又称硫胺素（thiamine）或抗神经炎素，是第一个被发现的维生素，由真菌、微生物和植物合成，动物和人类则只能从食物中获取。

现有的制备维生素B1方法丙烯晴路线，其中噻唑环的前体化合物是以2-甲基-4-氨基-5-（氨基甲基）嘧啶与3-氯-5-取代-2-戊酮和二硫化碳环合得到。

3-氯-5-取代-2-戊酮为潜在的基因毒性警示结构，需要准确测量其在维生素B1片中含量，现有的制备3-氯-5-取代-2-戊酮工艺得到的产物因纯度达不到要求不能直接当对照品使用，因此需要制备高含量的对照品，为测量提供依据。

发明内容

本发明的目的是提供一种3-氯-5-取代-2-戊酮的制备方法。α-氯代乙酰基-γ-丁内酯在酸催化下先发生开环脱羧，为减少副产物的生成，一方面减少催化剂用量，减少5-位氯取代产物的生成，另一方面加入过量的ROH，提高目标产物选择性，产品纯度高，提纯容易。在浓缩的过程中为抑制脱氯原子造成体系酸性引起副反应，加入固体碱维持体系弱碱性。本发明的方法具有生产成本低、操作简便、产品纯度高的优点。

为达上述目的，本发明采取的措施如下：

3-氯-5-取代-2-戊酮对照品的制备方法，其特征是通过如下工艺步骤进行制备：将α-氯代乙酰基-γ-丁内酯、ROH和催化剂，加热，反应结束后，降温，加碱调节pH至中性。然后加入有机溶剂，分层，水层再用有机溶剂萃取，合并有机相，干燥，过滤，滤液浓缩至干，得粗品。经硅胶柱层析分离，收集含纯的对照品的洗脱液，加入固体碱，减压浓缩，过滤，得3-氯-5-取代-2-戊酮对照品。

所述的ROH为水，或乙酸，或丙酸。

所述的催化剂为浓盐酸或浓硫酸。

α-氯代乙酰基-γ-丁内酯：ROH：催化剂摩尔之比为1：3-30：0.1-1，优选1：3-10：0.5-1。

所述的反应温度90-110℃，优选95-100℃。

所述的反应时间1-10h。

调pH所用碱为固体碳酸钠或碳酸氢钠或氢氧化钠，优选碳酸氢钠。

浓缩过程加入的固体碱为固体碳酸钠或碳酸氢钠。

综上所述本发明制备的3-氯-5-取代-2-戊酮对照品纯度可以达到97%以上，另外本发明的方法具有生产成本低、操作简便。

附图说明

图1为本发明实施例1制得的3-氯-5-羟基-2-戊酮对照品的GC谱图。

具体实施方式

以下用实例对本发明做举例说明，这些实例旨在帮助了解本发明的技术手段。但应理解，这些实施例只是示例性的，本发明并不局限于此。

实施例一