[发明专利]一种深层渗透阻断胰腺导管腺癌神经支配的乏氧/ROS响应型聚合物前药

说明书

本发明涉及一种深层渗透阻断胰腺导管腺癌神经支配的乏氧/ROS响应型聚合物前药和该前药的制备方法以及该聚合物前药制备纳米粒子的方法。该聚合物前药纳米粒子可以主动靶向富集到肿瘤，以iRGD肽介导的转胞吞作用渗透到达乏氧区；在乏氧环境条件下去PEG化，减小纳米粒子的尺寸，暴露出靶向乏氧癌细胞表面的CAIX配体，同时启动阳离子介导的转胞吞作用，从而促进纳米粒子在乏氧肿瘤区的渗透；纳米粒子转胞吞渗透过程中在肿瘤间质乏氧响应地释放拉罗替尼阻断肿瘤的神经支配，在癌细胞ROS响应地释放喜树碱杀死癌细胞，通过阻断肿瘤神经支配介导的饥饿理疗和喜树碱的化疗作用协同杀死胰腺导管腺癌细胞，提高胰腺导管腺癌的治疗效果。

技术领域

本发明涉及一种聚合物前药，尤其涉及一种通过提高纳米粒子在胰腺导管腺癌中的富集渗透促进化疗和阻断神经支配介导的饥饿治疗协同治疗效果的聚合物前药，本发明还涉及由该聚合物前药获得的纳米药物及其制备方法。

背景技术

胰腺导管腺癌(PDAC)素有“癌症之王”的称号，是所有癌症中致死率最高和存活率最低的癌症，手术切除、化疗、放疗等治疗方式效果低下。PDAC肿瘤外周致密的成纤维基质扭曲胰腺组织，使血管形成不良，瘤内压力升高，限制了药物的扩散和渗透，导致现有的绝大多数纳米药物在很大程度上无效[Nature Reviews Clinical Oncology，2016，13(12)，750-765]。PDAC的成纤维基质还进一步压迫肿瘤新生血管，导致营养缺乏、乏氧和酸性的内部微环境，使PDAC内部癌细胞处于饥饿状态，无法满足癌细胞旺盛的代谢需求[NanoLetters，2019，19(6)，3527-3534]。PDAC细胞对于通过自身途径无法获得的存活和增殖所必需的营养物质丝氨酸，可以通过分泌神经生长因子(NGF)促进神经细胞的轴突向PDAC内部生长，形成肿瘤神经支配，进而饥饿的癌细胞以轴突分泌的神经递质作为营养物质实现增殖和存活[Cell，2020，183(5)，1202-1218.]。纳米粒子的肿瘤渗透性能差是药物肿瘤富集少的关键原因，构建具有肿瘤深层渗透性能的纳米药物可以有效提高纳米粒子的肿瘤富集[Advanced Materials，2020，32(16)：e1906745.]。因此，亟需基于新的靶点和策略构建纳米载药体系提高纳米粒子的肿瘤富集和阻断PDAC以神经供给营养，从而提高PDAC的治疗效果。

近来研究表明大约97％的纳米粒子是以主动的转胞吞过程跨内皮细胞进入肿瘤[Nature Materials：2020，19(5)：566-575；Nature Materials：2020，19(5)：481-482.]。细胞的转胞吞作用通常由肿瘤渗透肽或电荷吸附介导的快速内吞启动，依靠小窝蛋白相关的内吞和外泌作用实现跨细胞传输。通过转胞吞作用跨细胞传输纳米药物能够提高其肿瘤渗透深度和抗肿瘤效果。肿瘤细胞表面具有高表达的神经纤毛蛋白-1(NRP-1)受体蛋白，iRGD可以靶向癌细胞表面的NRP-1，以转胞吞的方式促进纳米粒子的渗透[The Journal ofClinical Investigation：2017，127(5)：2007-2018.]。实体瘤内部的乏氧环境会抑制癌细胞小窝蛋白依赖性途径的内吞作用[Nature Communications：2016，7，11371.]，从而抑制纳米粒子进入乏氧癌细胞和抑制纳米粒子在乏氧肿瘤区的转胞吞渗透。碳酸酐酶IX(CAIX)在多种实体瘤乏氧区的癌细胞膜外专一性过量表达，是乏氧肿瘤的标记物，同时也是乏氧癌细胞膜上具有内吞活性的受体[ScienceAdvances：2019，5(9)：eaax0937]。在纳米粒子上修饰CAIX配体，靶向乏氧癌细胞膜上的CAIX可以恢复乏氧癌细胞小窝蛋白依赖性的内吞作用[Science Advances：2019，5(9)：