[发明专利]一种深层渗透阻断胰腺导管腺癌神经支配的乏氧/ROS响应型聚合物前药

权利要求书

1.一种深层渗透阻断胰腺导管腺癌神经支配的乏氧/ROS响应型聚合物前药(K)，该聚合物前药(K)的结构式如下：

聚合物前药(K)结构式中的n为20-2272的整数，h和m为5-1000的整数；该聚合物前药(K)的特征在于构建聚乙二醇-偶氮-聚赖氨酸-聚鸟氨酸嵌段共聚物，在聚合物的端基上键合NRP-1配体，侧链上键合CAIX配体、乏氧响应的拉罗替尼共轭物和ROS响应的喜树碱共轭物。

2.一种权利要求1所述具有深层渗透阻断胰腺导管腺癌神经支配的乏氧/ROS响应型聚合物前药的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)、①往N-α-芴甲氧羰基-N-ε-叔丁氧羰基-L-赖氨酸中加入5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-磺酰胺进行反应，将反应液处理得化合物(A)，所述N-α-芴甲氧羰基-N-ε-叔丁氧羰基-L-赖氨酸与5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-磺酰胺的物质的量之比为1∶1～2；②往(A)溶液中加入哌啶进行反应，将反应液处理得化合物(B)，所述(A)与哌啶的物质的量之比为1∶1～2；

(2)、①往二甲基二硫代丙酸基甲烷的溶液中加入二氯亚砜进行反应，将反应液处理得化合物(C)，所述二甲基二硫代丙酸基甲烷和二氯亚砜的物质的量之比为1∶2～2.4；②往(C)溶液中加入喜树碱进行反应，将反应液处理得化合物(D)，所述(C)与喜树碱的物质的量之比为1∶1～1.2；

(3)、往偶氮苯-4，4′-二羰酰氯溶液中加入拉罗替尼反应，将反应液处理得化合物(E)，所述偶氮苯-4，4′-二羰酰氯与拉罗替尼的物质的量为1∶1～1.2；

(4)、①往马来酰亚胺基单端功能化的聚乙二醇中加入偶氮苯-4，4’-二羰酰氯进行反应，将反应液后处理得聚合物(F)，所述马来酰亚胺基单端功能化的聚乙二醇和偶氮苯-4，4’-二羰酰氯的物质的量之比为1∶1～2；②往聚合物(F)加入化合物(B)进行反应，处理反应液得聚合物(G)，所述聚合物(F)与化合物(B)的的物质的量之比为1∶1～1.5；③往聚合物(G)中加入三氟乙酸反应，处理反应液得聚合物(H)，所述聚合物(G)与三氟乙酸的物质的量之比为1∶1～1.5；④往聚合物(H)中加入N6-苄氧羰基-L-赖氨酸环内酸酐反应24h，随后加入N5-叔丁氧羰基-L-鸟氨酸环内酸酐反应24h，处理反应液得聚合物(I)，所述聚合物(H)与N6-苄氧羰基-L-赖氨酸环内酸酐和N5-叔丁氧羰基-L-鸟氨酸环内酸酐的物质的量之比为1∶5～1000∶5～1000；⑤往聚合物(I)中加入三氟乙酸反应24h，随后加入碱和化合物(D)进行反应，处理反应液得聚合物(J)，所述聚合物(I)与三氟乙酸、化合物(D)的物质的量之比依次为1∶5～1000∶5～1000；⑥往聚合物(J)中加入氢溴酸和乙酸反应24h，随后加入碱和化合物(E)反应24小时，再加入iRGD反应24h，处理反应液得聚合物前药(K)，所述聚合物(J)与化合物(E)和iRGD的物质的量之比为1∶5～1000∶1；

上述步骤涉及的各化合物和聚合物结构式如下：

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中第一步和第二步所述反应的处理方式为浓缩反应液后，柱层析分别得化合物(A)和化合物(B)。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤(2)第一步所述反应的处理方式为蒸馏得化合物(C)；第二步反应的处理方式为柱层析得化合物(D)。

5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤(3)中所述反应液处理方式为浓缩反应液后，柱层析得化合物(E)。

6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤(4)中第一步、第二步和第三步反应液的后处理方式为浓缩反应液后，用冰乙醚沉淀数次，收集沉淀、干燥后得聚合物(F)、聚合物(G)和聚合物(H)；第四步、第五步和第六步反应液的后处理方式如下：浓缩反应液后用冰乙醚沉淀数次，收集沉淀，将沉淀溶于适量二甲亚砜后，滴加到去离子水中进行自组装，透析除去二甲亚砜后，离心收集上层清液，冻干后分别得聚合物(I)、聚合物(J)和聚合物前药(K)。