[发明专利]一种高载药微球的连续流制备方法

说明书

本发明属于药物制剂技术领域，公开了一种高载药微球的连续流制备方法。本方法将活性药物溶液用溶有微球基质材料的不良溶剂沉淀形成纳米粒，并将此混合物直接作为油相，与水相混合制得水包油型乳滴，经固化得到高载药微球。连续流制备直接一步包裹纳米粒，简化微球的制备工艺，具有较高的应用价值。所制备的高载药微球包括由活性药物成分组成的纳米粒及用于控制药物释放的微球基质材料，粒径为1μm‑2000μm；活性药物成分的质量占整个微球质量的5‑80%，活性药物的包封率为5%‑100%。通过连续流法制得的微球包封率及载药量较高，无突释现象，可有效地提高治疗效率，降低毒副作用和不良反应。

技术领域

本发明涉及一种高载多肽、蛋白微球的连续流制备方法，属于药物制剂技术领域。

背景技术

多肽和蛋白质是生物体的重要组成部分之一，具有高活性、高特异性、低毒性的优点。自1982年重组人胰岛素被美国食品药品监督管理局批准上市，多肽、蛋白类药物的开发进入快车道，备受国内外研究者的青睐。目前，全球约有80种多肽、蛋白类药物用于疾病的临床治疗，150多种多肽、蛋白类药物正处于临床开发阶段，另外还有600多种多肽、蛋白类药物正在进行临床前研究。与小分子药物相比，多肽、蛋白类药物占据着独特的地位，2019年多肽、蛋白类药物在全球销售额超过500亿美元，占全球药品市场的5％。

与小分子药物相比，多肽、蛋白类药物的结构复杂，对体内的蛋白酶、生理温度和pH值变化敏感，常导致其体内外稳定性差、半衰期短、生物利用度低，使得该类药物的临床应用受到诸多限制。多肽、蛋白类药物在临床上常用的剂型为注射用溶液剂或冻干粉针剂，为了维持有效的血药浓度，患者需要频繁给药，导致顺应性差。将多肽、蛋白类药物包封入微球基质中，能保护多肽和蛋白质免受外部环境的影响，提高其稳定性。同时微球基质可以控制药物的释放速率，在较长时间内维持有效血药浓度，从而减少给药频次、提高患者顺应性。

对于多肽、蛋白类药物，制成可注射微球制剂是理想的给药途径。然而微球制剂的制备仍有很多需要完善的地方，现有微球制备工艺普遍存在包封效率低、所制备微球载药量有限以及释放行为不可控等问题。提高药物载药量可以大幅度减少辅料的使用，降低生产成本，避免毒副作用，增强疗效、增加患者依从性。而一味增加载药量，常会带来药物突释问题，导致短时间内血药浓度增高，极有可能造成严重的副作用。因此，开发一种同时具有高载药量和可控释放的微球对微球递药系统具有非常重要的意义，其制备方法对药物制剂领域未来的发展具有重要的指导意义。

另外传统微球的批次制备方法常导致同一批次微球粒径分布范围宽，不同批次微球的平均粒径、包封率、载药量以及药物释放差异大。而连续流制备不仅可以克服这种批次内和批次间的差异，还可以简化生产工艺、压缩生产周期、提高制造效率、降低制造成本和风险。连续生产具有传统批生产无法比拟的优势，代表着制剂生产现代化的发展方向。目前，制剂生产正经历从批生产向连续生产的革命性变革。

发明内容

发明目的：提供一种高载药且药物可控释放的微球的制备方法。

技术方案：本发明提供一种高载药微球的制备方法，该方法包括将药物纳米粒的制备，乳化和固化过程通过连续流的装置一步完成。所制备的高载药微球包括由活性药物成分组成的纳米粒及用于控制药物释放的微球基质材料；其中，活性药物成分的质量占整个微球质量的5-80％；活性药物成分的包封率为5％-100％；所述的高载药微球的粒径为1μm-2000μm。

进一步地，所述的高载药微球的连续流制备方法，包括如下步骤：将第一反应物与第二反应物在第一反应器内混合，得到由活性药物纳米粒和微球基质材料溶液组成的混合体系，该体系不经任何处理，流动至第二反应器，与第三反应物混合制成水包油型乳剂；最后将该水包油型乳剂固化，即可。

所述的第一反应物为溶剂I和微球基质材料形成的溶液，溶剂I为活性药物成分的不良溶剂和微球基质材料的良溶剂；所述的第二反应物为多肽、蛋白药物和溶剂II形成的溶液；所述的第三反应物为水、乳化剂、盐类三者形成的溶液；