[发明专利]一种肝外胆道毒素的制备方法

说明书

本发明涉及一种肝外胆道毒素的制备方法；本发明采用肝外胆道毒素的制备方法，优选脱保护反应温度、反应时间、物料投料比、以及脱保护试剂选择等，出乎意料地能得到高纯度、较高收率的化合物II；尤其是本发明优选氢氟酸盐作为脱保护试剂，有效解决现有技术中采用TBAF脱除TBS会产生关环副产物的技术问题，本发明合成方法重复性好，反应条件较温和，收率较好，得到产品纯度高，后处理难度低，为后续制备高质量药品提供了保证，不仅适合实验室少量制备，也适合工业化大规模生产。

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种肝外胆道毒素的制备方法。

背景技术

肝外胆道包括左右肝管汇合部以下的胆管如胆囊、肝总管、胆囊管、胆总管。胆汁由肝细胞产生，经肝内各级胆管收集，出肝门后，再经肝外胆道输送到十二指肠。胆管从肝脏和胆囊中携带胆汁，并胆成小肠。胆汁是一种绿色至黄棕色液体所需的适当消化，脂肪吸收和清除肝脏的废物。胆道管道疾病通常被称为胆管素病，通常是无染色的疾病，特别是胆管炎，并且最终可能需要肝移植。胆管炎的特征在于胆管中的炎症(肿胀和发红)。当胆管发炎或阻塞时，胆汁可以备份进入肝脏，导致肝损伤和其他系统问题。胆管病的主要形式包括原发性胆管炎(PBC)、原发性胆管炎(PSC)、继发性胆管炎和免疫胆管炎。

胆道闭锁(biliary atresia，BA)是儿童最常见的胆汁淤积性疾病，该疾患以肝内外胆管进行性炎症和纤维性梗阻为主要特征，临床实践显示，若不经手术治疗，患儿通常在2岁前死亡。近来有国外团队从球藻Dysphania glomulifera和D.littoralis中成功分离纯化出一种新型肝外胆道毒素Biliatresone，是一种1,2-二芳基-2-丙酮类异黄酮，使用天然萃取的Biliatresone处理斑马鱼后，随着处理浓度的升高，斑马鱼幼体的胆囊及胆总管发育缺陷加重；研究还显示，在立体培养胆管上皮细胞的模型中，Biliatresone破坏了其顶端极性及单层细胞的完整性，引起管腔阻塞，与胆道闭锁患者肝外胆道的病理改变相似，该研究结果为胆道闭锁的发生与围产期环境毒素暴露相关的假说提供了直接证据，也为胆道闭锁机制的研究提供了新的切入点。

由于萃取天然Biliatresone原料产地单一、纯化技术复杂、产量低等诸多因素，极大限制了Biliatresone诱导胆道闭锁动物模型的深入研究，以致业内对胆道闭锁发病机制和防治手段的探索进展缓慢。现有文献关于肝外胆道毒素Biliatresone合成方法的报道较少，专利CN109593077A公开了Biliatresone的合成方法，其合成路线如下图所示：

该专利方法操作量较小，只有毫克级别；发明人在重复此技术方案采用四丁基氟化铵脱除叔丁基二甲基硅基保护基时，得到的大部分都是副产物，萃取和纯化时杂质又显著增多。显然，该方法不适合工业放大生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种肝外胆道毒素的制备方法，以解决上述背景技术提到的问题。

为了实现上述目的，本发明提供了化合物II的制备方法，包含如下步骤：

脱保护反应，化合物I与脱保护试剂反应，得到化合物II；

所述脱保护试剂为氢氟酸盐。

作为本发明一种优选的技术方案，所述氢氟酸盐选自三乙胺氢氟酸盐和/或N,N-二异丙基乙胺三氢氟酸盐。

作为本发明一种优选的技术方案，所述氢氟酸盐为三乙胺氢氟酸盐。

作为本发明一种优选的技术方案，所述三乙胺氢氟酸盐中三乙胺与氢氟酸的摩尔比为1:3。

作为本发明一种优选的技术方案，所述制备方法包含以下步骤：将化合物I、氢氟酸盐、有机溶剂混合，惰性气体保护下，室温搅拌；反应结束，纯化，即得。