[发明专利]一种4-氨基-1H-吡咯化合物、制备方法和用途

说明书

本发明公开了一种4‑氨基‑1H‑吡咯化合物、制备方法和用途。本发明提供了系列4‑氨基‑1H‑吡咯化合物，活性测试显示具有Mcl‑1抑制作用，且大部分化合物具有纳摩尔级Mcl‑1抑制活性，对Bcl‑2抗凋亡蛋白家族的其他亚型Bcl‑2、Bcl‑xL、Bcl‑w和Bfl‑1具有良好的选择性，在体外抗肿瘤增殖活性评价中也表现出了良好的活性，其中活性最好的化合物52具有良好的类药性质，在Mv4‑11异种移植瘤裸鼠模型中体现了良好的抗肿瘤活性。因此，本发明提供的4‑氨基‑1H‑吡咯化合物具有开发成Mcl‑1抑制剂药物的前景，有望开发成抗肿瘤药。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种4-氨基-1H-吡咯化合物、制备方法和用途。

背景技术

细胞凋亡又称细胞程序性死亡，其对于清除有害细胞和潜在的危险细胞有重要作用以及维持细胞内环境有重要作用。Mcl-1作为抗凋亡蛋白通常在肿瘤细胞中过表达，并且与癌症的发生和耐药性的产生密切相关，因而作为肿瘤治疗的潜在靶点被深入研究。

内源性凋亡通路中的一个重要过程是促凋亡蛋白Bax/Bak互相结合形成二聚体使线粒体外膜去极化，细胞色素c等凋亡因子外流诱导下游信号通路转导。Mcl-1则能够通过其疏水沟槽与Bax/Bak结合抑制其二聚体的形成从而抑制细胞凋亡。

小分子的BH3模拟物能够模拟BH3结构域与Mcl-1蛋白的结合从而抑制Mcl-1与促凋亡蛋白的相互作用，这一策略被广泛地应用于Mcl-1小分子抑制剂的设计。近年来，越来越多小分子抑制剂被报道，一些具有高活性及良好成药性Mcl-1正在进行临床研究，有望成为新的癌症治疗药物(TronAE等，Nat Commun.9(2018):5341)。

发明内容

本发明的目的在于提供一种4-氨基-1H-吡咯化合物、制备方法和用途。

本发明上述目的通过如下技术方案实现：

一种4-氨基-1H-吡咯化合物，结构通式如下：

R₁和R₂选自烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、巯基、烷氧基和烷硫基；R₃和R₄各自独立地选自氢原子、取代或未取代的C1～C5烷基。

优选地，所述烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基为被选自烷基、卤素、羟基、巯基、氨基、氧代、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基。

更优选地，R₁选自苯基、2-吡啶基、1-萘基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-环丙基苯基、4-异丙基苯基、4-叔丁基苯基、3-乙基苯基、3-异丙基苯基、3-叔丁基苯基、3-氯苯基、3-氟苯基、3-乙酰基苯基、3-硝基苯基、3-腈基苯基、3-甲氧基苯基、3-羟基苯基、3-(1-羟基乙基)苯基、3,4-二甲基苯基和3-甲基-4-氯基苯基。

更优选地，R₂选自3-噻吩基、1-萘基、2-萘基、苯基、2-氯苯基、2-甲基苯基、3-氯甲基、3-甲基苯基、4-氯苯基、4甲基苯基、3-溴苯基、3-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-三氟甲基苯基、3-三氟甲氧基苯基、3-醛基苯基、4-异丙基苯基、4-叔丁基苯基、4-联苯基、1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基、4-乙炔基苯基、4-丙炔基苯基、3,4二甲基苯基、3-溴-4甲基苯基、3,4-二氯基苯基、3,5二甲基苯基、2,3二甲基苯基、2,3-二氟基苯基、2,4-二氯基苯基、2,6-二氯基苯基、3-氯-4苯基苯基和3-氯4-乙炔基苯基。