[发明专利]一种鬼臼毒素/表鬼臼毒素衍生物、制备方法及其应用

说明书

本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及一种鬼臼毒素/表鬼臼毒素衍生物、制备方法及其应用，以鬼臼毒素为底物，首先通过亲核取代反应在C环4‑位引入哌嗪基团，得到的鬼臼毒素/表鬼臼毒素‑哌嗪中间体，该中间体为包含C环4‑位R、S构型产物的非对映异构体混合物，然后以获得的鬼臼毒素/表鬼臼毒素‑哌嗪中间体为底物，与肉桂酸化合物反应，得到鬼臼毒素/表鬼臼毒素的肉桂酸衍生物。该类化合物对癌细胞有较好的抑制作用。本发明是对鬼臼毒素/表鬼臼毒素结构改造合成新化合物的一种有效途径，合成制备得到的含有哌嗪基团鬼臼毒素/表鬼臼毒素衍生物有望应用于抗肿瘤药物领域。

技术领域

本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及一种鬼臼毒素/表鬼臼毒素衍生物、制备方法及其应用。

背景技术

癌症是一组可影响身体任何部位正常功能的多种疾病的通称，特征之一是快速产生异常细胞，同时这些细胞超越了自身正常的边界生长，并可侵袭身体的临近部位和扩散到其它器官。后者被称之为转移，转移是癌症导致死亡的一个主要原因。癌症作为非传染性疾病，已经成为继心血管疾病之后全球的第二大死因。从全球的情况看，近六分之一的人类死亡由癌症造成，大约三分之一的癌症死亡由五种主要行为和饮食危险因素引起：高体重指数、水果和蔬菜摄入量低、缺乏运动、使用烟草以及饮酒。超重和肥胖与多种类型的癌症相关，如食道癌、结肠直肠癌、乳腺癌、子宫内膜癌和肾癌，过量食用红肉和腌制肉类可能会增加患结肠直肠癌的风险。同时酒精使用是导致多种癌症的一项风险因素，包括口腔癌、咽癌、喉癌、食道癌、肝癌、结肠直肠癌和乳腺癌。罹患癌症的风险随着酒精摄入量的增加而增加。如果人们在大量饮酒的同时还大量吸烟，罹患多种癌症的风险会大幅提高。由于癌症在早期没有明显症状不易被发现，难以通过治疗根除，容易转移和复发，且癌症的治疗过程对人体伤害较大，因此到目前为止，尚未发现完全治愈癌症的方式。对于癌症的治疗大多采取保守治疗、手术治疗等相互结合的治疗方式。

抗癌药物在癌症治疗过程中扮演着不可缺少的角色，目前常见的抗癌药物包括激素类、抗生素类、烷化剂类、天然植物来源等。植物是自然界重要的组成成分。据估计，现存大约有350000个植物物种，直至2004年，其中的287655个物种已被确认。植物是抗肿瘤药物的天然来源，目前植物来源的抗肿瘤药物的研究日益受到重视，对中药来源的天然产物的结构修饰是抗肿瘤药物开发的主要方向，植物不仅提供化学结构独特的新药，还为创制更理想的新药提供先导化合物。因此从植物中寻找高效抗癌药物是目前人们解决癌症的途径之一。从植物中提取分离出的萜类，黄酮等同时具有其他生物活性，例如在治疗糖尿病，心血管疾病等方面也具有深远意义。近年广泛用于抗癌的紫杉醇，喜树碱等均属于由植物提取的高效抗癌药物。

虽然天然产物显示出生物活性，但是它们并不是为了治愈人类疾病而进化的，因此多数天然产物并没有作为临床药物的活性、选择性和药代动力学性质，经常需要修饰、去除和引入官能团或手性中心甚至改变基本骨架来进行结构优化。生物合成的多样性被生物体自身的生物合成途径所限制，而化学合成可以比生物合成对化合物进行更为广泛的修饰和改造。

鬼臼毒素类木质素是一类具有细胞毒性、杀虫、抗真菌、抗病毒、抗炎、神经毒性、免疫抑制、抗风湿、抗痉挛和降血脂作用的重要产物。鬼臼毒素作为鬼臼属植物的主要活性成分，已经有广泛的研究报道。鬼臼毒素最初从鬼臼属植物的根和根茎中分离得到，是一种天然产生的芳基四氢萘内酯类化合物，含有4个连续的手性中心和4个几乎平面的环。鬼臼毒素能有效抑制疱疹病毒，抑制细胞中期的有丝分裂，用于毒性性病。将98％以上鬼臼毒素制成0.5％的酊剂用于尖锐湿疣疗效显著。鬼臼毒素及其β-构型衍生物表鬼臼毒素分别通过抑制微管蛋白聚合和拓扑异构酶II的作用显示出显著的抗癌作用，从而导致细胞周期阻滞和抑制有丝分裂纺锤体微管的形成。鬼臼毒素能和微管蛋白相结合，抑制微管聚合，从而破坏纺锤丝的形成。由于鬼臼毒素具有强烈的副作用，因此，通过化学结构衍生对鬼臼毒素结构进行改造是提升其活性、降低其毒性的一种可行方案。(潘建林,王彦广,陈耀祖.表鬼臼毒素羧酸酯的合成及体外抗肿瘤活性[J].药学学报,1997,32(12):898-901.)