[发明专利]一种双膦酸铂配合物及其合成方法及应用

说明书

本发明公开了一种双膦酸铂配合物及其制备方法，该配合物的非离去基团由氨和双膦酸二吡啶配体构成，双膦酸二吡啶配体与铂中心形成八元环。该配合物的合成方法包括2‑氯甲基吡啶合成、[1,3‑二(2‑吡啶基)丙烷‑2,2‑二基]二(膦酸)四乙酯合成和双膦酸铂配合物合成，本发明合成收率高，实施可行性高，产物稳定。该配合物因很难与谷胱甘肽螯合，能大大减少铂类药物与谷胱甘肽结合引起的副作用，可用作克服铂类药物耐药性；配合物对骨肉瘤细胞有一定的抑制作用；配合物还可以通过静态猝灭方式与人血清白蛋白相互作用。本研究为解决双膦酸铂耐药提供了一种新的策略，取得了很好的技术进步。

技术领域

本发明属于化学生物学领域，具体涉及一种双膦酸铂配合物的合成及其生物学应用。

背景技术

顺铂，又名顺式-二氯二氨合铂，是一种临床上使用的铂类抗癌药物。顺铂等铂类抗癌药物可有效改善骨肉瘤预后，使骨肉瘤患者5年生存率提高至60％-80％。顺铂的主要作用机制是通过损伤DNA抑制快速分裂细胞的增殖,但顺铂的获得性耐药性和严重的毒副作用极大地限制了铂类药物的广泛使用。

谷胱甘肽(GSH)是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸结合而成的可溶性三肽，是细胞内一种含量丰富的非蛋白三肽，具有抗氧化作用和整合解毒作用，其胞内浓度在0.5～10mM之间。GSH作为亲核试剂，可与铂(II)螯合形成Pt(GS)₂螯合物，减少二价铂所产生的DNA损伤，造成铂类药物疗效降低。因此，GSH和Pt(II)配合物之间的相互作用被认为在铂类药物失活、产生耐药性和毒副作用相关的机制中发挥着关键作用。

双膦酸盐(BPs)长期以来被用于治疗骨质疏松、骨转移和多发性骨髓瘤等骨类疾病，是铂配合物设计中最常用的骨靶向分子。研究发现Pt-BP配合物能选择性抑制骨肉瘤(OS)细胞系U2OS，表现出较低急性毒性，并且其中一些配合物被发现是双重靶向配合物。

亲脂性是指物质溶解在脂肪、油、脂质或非极性溶剂的能力。亲脂性参数(log P)是影响物质跨膜运输的关键因素，通过物质的亲脂性参数可以初步判断该物质的跨膜能力。

DNA是铂类抗肿瘤药物的主要靶点。为更深入地了解DBPP的抗肿瘤活性，本专利研究了DBPP对小牛胸腺DNA(CT-DNA)的构象的影响和对超螺旋pUC19 DNA的解旋能力。

人血清白蛋白(HSA)由于其显著的结合特性和在血浆中的丰度，在药物运输中起着至关重要的作用。

发明内容

本发明的目的在于，克服现有技术中存在的缺陷，提供一种双膦酸二吡啶铂配合物及其合成方法及其生物学应用。

为实现上述目的，本发明的技术方案是设计一种双膦酸二吡啶铂配合物，简称DBPP。双膦酸二吡啶铂配合物的非离去基团由氨和双膦酸二吡啶配体构成，双膦酸二吡啶配体与铂中心形成八元环；其结构式如下：

所述双膦酸铂配合物在CDCl₃中的¹H NMR见附图1。

此外，DBPP在CDCl₃中的³¹P NMR见附图2，该图显示在22.88ppm和20.55ppm出现两个信号峰，表明DBPP中的两个P原子是磁不等性的。

DBPP在CDCl₃中的¹³C NMR见附图3，该图在九个位置显示C信号峰，与DBPP中的碳原子种类数一致。

DBPP的¹⁹⁵Pt核磁共振谱见附图4，该图数据显示DBPP的¹⁹⁵Pt NMR在-2287.651ppm呈现单峰。

DBPP的电喷雾质谱(ESI-MS)见附图5，该图显示DBPP在m/z 698.33处有一个峰值，这与附图5中的计算值(m/z 699.19)一致。