[发明专利]一种双膦酸铂配合物及其合成方法及应用

权利要求书

1.一种双膦酸铂配合物，其特征在于，配合物的非离去基团由氨和双膦酸二吡啶配体构成，双膦酸二吡啶配体与铂中心形成八元环；其结构式如下：

2.一种如权利要求1所述双膦酸铂配合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：

S1：合成2-氯甲基吡啶：将一定量的2-氯甲基吡啶盐酸盐溶于适量蒸馏水中，加入氢氧化钠溶液，反应后用三氯甲烷对反应液萃取，萃取液干燥后得2-氯甲基吡啶，备用；

S2：合成[1,3-二(2-吡啶基)丙烷-2,2-二基]二(膦酸)四乙酯：氮气保护下，将一定比例的2-[2-吡啶基乙基乙基]双(膦酸)四乙酯与干DMSO加入到一定比例的NaH与DMSO的混合物中，搅拌反应混合物，滴加2-氯甲基吡啶，滴加完毕后继续反应若干小时后淬灭；萃取上述混合物，合并萃取液并去除溶剂，用甲苯溶解混合物并洗涤，干燥后浓缩分离黄色产物，得到[1,3-二(2-吡啶基)丙烷-2,2-二基]二(膦酸)四乙酯；

S3：合成双膦酸铂配合物，将顺铂和硝酸银放入无水DMF中避光搅拌反应，离心去除沉淀，并在滤液中加入[1,3-二(2-吡啶基)丙烷-2,2-二基]二(膦酸)四乙酯；搅拌后，向反应液中继续加入适量硝酸银，完成反应后，离心去除沉淀，向反应混合物中加入CH₂Cl₂并继续搅拌，离心去除白色沉淀，离心液旋蒸去除溶剂后将产物溶解在CHCl₃中并加入乙醚，得到黄色沉淀即为双膦酸二吡啶铂配合物。

3.如权利要求2所述的双膦酸铂配合物的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中，将5.292g 2-氯甲基吡啶盐酸盐溶于7mL蒸馏水中，加入氢氧化钠溶液，反应后用三氯甲烷对反应液萃取，萃取液采用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得2-氯甲基吡啶，备用。

4.如权利要求2所述的双膦酸铂配合物的合成方法，其特征在于，所述步骤S2中，具体操作为：在三颈烧瓶中，273K氮气保护条件下，将含有9.31g 2-[2-吡啶基乙基乙基]双(膦酸)四乙酯的20mL无水DMSO溶液加入到含有1.08g NaH的20mL DMSO混合物中，反应混合物273K下搅拌30min，然后室温搅拌2h；将2.82g 2-氯甲基吡啶滴加到上述反应体系中，反应在室温下继续搅拌96h，而后加入饱和氯化铵水溶液淬灭；用二氯甲烷萃取，合并有机层，浓缩，混合物在过量甲苯中溶解，依次用蒸馏水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩；用异丙醇/二氯甲烷柱层析分离黄色产物得[1,3-二(2-吡啶基)丙烷-2,2-二基]二(膦酸)四乙酯。

5.如权利要求2所述双膦酸铂配合物的合成方法，其特征在于，所述步骤S3中，具体操作为：将75mg顺铂和42.5mg硝酸银放入4.0mL无水DMF中，在黑暗条件下325K搅拌24h，过滤去除产生的AgCl沉淀，并在滤液中加入[1,3-二(2-吡啶基)丙烷-2,2-二基]二(膦酸)四乙酯(94.27mg,0.20mmol)；在325K下避光搅拌24h后，继续向反应液中加入34.0mg硝酸银，325K下继续搅拌24h后，离心除去AgCl沉淀，向反应混合物中加入100mL二氯甲烷，搅拌15min，过滤去除白色沉淀，除去溶剂；产生的油溶于4mL三氯甲烷后，加入乙醚100mL，形成的黄色沉淀即为双膦酸铂配合物DBPP。

6.权利要求1所述的双膦酸铂配合物在制备治疗抗肿瘤药物中的应用。

7.权利要求1所述的双膦酸铂配合物在制备治疗骨肉瘤的药物中的应用。

8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述的双膦酸铂配合物难与谷胱甘肽螯合，可克服在使用铂类药物治疗骨肉瘤时因与谷胱甘肽结合而引起的毒副作用，降低铂类药物耐药性。

9.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的双膦酸铂配合物通过静态猝灭方式与人血清白蛋白相互作用发挥治疗肿瘤的作用。