[发明专利]硫辛酸衍生物的制备方法

说明书

本申请属于药物合成技术领域，具体涉及一种硫辛酸衍生物的制备方法，包括如下步骤：（1）将N‑羟基琥珀酰亚胺与N,N’‑二环己基碳二亚胺溶于二氧六环得溶液A，将硫辛酸溶于二氧六环得溶液B，将溶液B滴加入溶液A，滴加完毕后继续反应24‑72 h，滤除沉淀，滤液蒸发得固体粉末，将固体粉末溶于2‑丙醇，放置过夜，过滤得白色沉淀，干燥得到白色粉末；（2）将1,3‑丙二胺或1,3‑丙二醇溶于二氧六环得溶液C，将白色粉末溶于二氧六环得溶液D，将溶液C滴加入溶液D，滴加完毕后继续反应4‑6 h，降至室温，过滤除去沉淀，将滤液蒸发得到固体残渣，将固体残渣溶于热的乙醇/二氯甲烷溶液中，过滤去除沉淀，将滤液蒸发得到固体粉末，即为硫辛酸衍生物。

技术领域

本申请属于药物合成技术领域，具体涉及一种硫辛酸衍生物的制备方法。

背景技术

硫辛酸(硫代柠檬酸)(LA)是线粒体脱羧酶反应的辅助因子，对于通过柠檬酸循环从葡萄糖中产生足够的ATP来说是必不可少的。硫辛酸还是一种多功能抗氧化剂，是目前已知的抗氧化剂中，唯一一个能够同时在水溶性介质、油溶性介质和油/水介质中都能发挥抗氧化作用的抗氧化剂，无论是在细胞内还是在细胞外，它能够以相当高的浓度存在，从而发挥有效的清除水溶性自由基和油溶性自由基的作用，被广泛地运用在医疗、美容、保健、催化等方面。

硫辛酸的抗氧化剂特性分为四类：(I)活性氧清除剂；(II)内源性抗氧化剂(即谷胱甘肽和维生素E)的再生和从头合成；(III)金属离子螯合活性；(IV)修复大分子的氧化损伤。但是，天然硫辛酸的温度稳定性差，而且具有一定的吸湿性，一般在40℃以上无法稳定地存在，这导致硫辛酸在有些仓储条件下会发生降解而失去应有的作用。

针对上述缺陷，有必要考虑以硫辛酸衍生物的形式加以运用，以克服硫辛酸稳定性差的问题。

发明内容

为了解决上述问题，本申请公开了一种硫辛酸衍生物的制备方法，首先以N-羟基琥珀酰亚胺与硫辛酸形成酯化产物，然后通过丙二胺与酯化产物的氨解反应生产硫辛酸衍生物A，或者通过丙二醇与酯化产物的酯交换反应生成硫辛酸衍生物B，从而提高硫辛酸的稳定性，该方法制备流程简单，条件温和，原料易得，便于大规模生产。

本申请提供一种硫辛酸衍生物的制备方法，采用如下的技术方案：

一种硫辛酸衍生物的制备方法，包括如下步骤：

(1)将N-羟基琥珀酰亚胺与N,N’-二环己基碳二亚胺溶于无水二氧六环中，得到溶液A，将硫辛酸溶于无水二氧六环中，得到溶液B，搅拌下将溶液B滴加到溶液A中，滴加完毕后在室温下继续反应24-48h，反应结束后过滤除去沉淀物N,N'-二环己基脲，滤液蒸发得到固体粉末，将固体粉末溶于足量的2-丙醇中，放置过夜，过滤得白色沉淀物，干燥得到白色粉末；

(2)将1,3-丙二胺或1,3-丙二醇溶于二氧六环中，得到溶液C，并将步骤(1)获得的白色粉末溶于二氧六环中，得到溶液D，60-80℃条件下边搅拌边将溶液C滴加到溶液D中，滴加完毕后继续搅拌反应4-6h，结束反应，降温至室温，过滤除去沉淀物，将滤液蒸发得到固体残渣，将固体残渣溶于热的乙醇/二氯甲烷溶液中，再次过滤去除沉淀物，再次将滤液蒸发得到固体粉末，即为硫辛酸衍生物A或硫辛酸衍生物B。

上述制备方法操作简单，制备条件较为温和，原料价廉易得，利于投入大规模生产，制备得到的硫辛酸衍生物A或硫辛酸衍生物B的稳定性由于硫辛酸。

作为优选，上述硫辛酸衍生物A的结构式为：

所述硫辛酸衍生物B的结构式为：

作为优选，上述步骤(1)中N-羟基琥珀酰亚胺与N,N’-二环己基碳二亚胺的摩尔比为1:1-1.2。

作为优选，上述步骤(1)中N-羟基琥珀酰亚胺与硫辛酸的摩尔比为1:0.8-0.9。