[发明专利]替加氟衍生物及其用途

说明书

本发明提供一种一种替加氟衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的用途，具有下述通式(I)。硝基还原酶介导的替加氟衍生物的降解研究表明该替加氟衍生物在硝基还原酶条件下能够很好降解生成替加氟，体内实验表明该替加氟衍生物具有较好的抗肿瘤活性，且毒副作用小于替加氟和氟尿嘧啶

技术领域

本发明提供一种新型的替加氟衍生物以及衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途。

技术背景

恶性肿瘤是威胁人类健康的常见疾病之一，肿瘤死亡率居于各种疾病前列。目前临床使用的抗肿瘤药物，其毒副作用是困扰肿瘤化疗的突出问题。提高肿瘤治疗效果同时降低药物毒性，是当前治疗肿瘤药物的重要研究课题。

替加氟，中文别名呋喃氟尿嘧啶、呋氟尿嘧啶，英文名称tegafur，化学名为5-氟-1-(四氢呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，化学式为C₈H₉FN₂O₃，分子量200.06，是一种嘧啶类似物，属于一种抗代谢抗肿瘤药物。替加氟在体内逐渐变为氟尿嘧啶而起作用。生成的氟尿嘧啶在体内转变成氟尿嘧啶脱氧核苷酸(FUDRP)后，与胸腺嘧啶合成酶结合，再与辅酶5,10-次甲基四氢叶酸作用，导致不能有效地合成胸腺嘧啶脱氧核苷酸(TDRP)，使胸腺嘧啶合成酶失活。从而抑制DNA的合成，导致肿瘤细胞死亡。替加氟其作用与氟尿嘧啶相同，主要治疗消化道肿瘤，如胃癌、结肠癌、直肠癌，也可用于治疗乳腺癌、支气管肺癌和肝癌、膀胱癌、前列腺癌、肾癌等。

替加氟口服吸收良好，给药后2小时作用达最高峰，持续时间较长，为12～20小时。血浆半衰期为5小时，静注后均匀地分布于肝、肾、小肠、脾和脑，以肝、肾中的浓度为最高。替加氟作为氟尿嘧啶的前药，虽然副作用较氟尿嘧啶有所降低，但是依然缺乏对肿瘤组织和正常组织的选择性，所以毒性较大，可引起消化道反应和骨髓抑制等不良反应。其他反应有乏力、寒颤、发热、头痛、眩晕、运动失调、皮肤瘙痒、色素沉着、粘膜炎及注射部位血管疼痛等。

肿瘤微环境是肿瘤细胞赖以生存和发展的复杂环境，由细胞成分和非细胞成分组成。其中细胞成分包括肿瘤细胞本身、炎症细胞、免疫细胞、间充质干细胞、内皮细胞、以及与肿瘤相关的成纤维细胞等；非细胞成分主要包括细胞因子，趋化因子等。细胞成分和非细胞成分共同为肿瘤生长起到支撑的作用。肿瘤细胞由于生长失控、基因表达异常等使肿瘤组织表现出与正常组织显著不同的生理特征，如pH低、还原物质浓度和酶浓度升高、活性氧(reactive oxygen species，ROS)和三磷酸腺苷(adenosine-5'-triphosphate，ATP)含量增加等。基于肿瘤微环境研究靶向抗肿瘤药物能够提高药物的选择性，降低毒副作用。

基于肿瘤特有的微环境对上市药物进行潜伏化设计，生成没有活性的前药。该前药在正常人体血液循环中保持相对稳定，将前药运送到肿瘤部位后，在肿瘤组织特定的微环境下才能快速代谢生成具有抗肿瘤活性的原药，实现药物的靶向性，降低因选择性差引起的毒副作用。

低氧是恶性肿瘤发生、发展过程中普遍存在的现象，其产生主要与肿瘤细胞无限制生长、氧耗量增加、血氧供应不足及肿瘤组织血管发育不良等有关。低氧环境下的肿瘤细胞易发生转移，并且能增加对放疗、化疗的抗拒性，从而降低了治疗效果。肿瘤细胞缺氧通常可以导致细胞内的硝基还原酶(Nitroreductase)的增加。基于肿瘤组织中高水平的硝基还原酶，在抗肿瘤药物中引入硝基，使其在肿瘤部位被还原成氨基，重排后释放出原药，发挥抗肿瘤活性。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种新型的替加氟衍生物以及上述衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明目的的技术方案是：一种新型的替加氟衍生物，具有下述通式(I)：