[发明专利]一种3-氧杂氮环丁烷-1-羧酸叔丁酯的制备方法

说明书

本发明提供了一种3‑氧杂氮环丁烷‑1‑羧酸叔丁酯的制备方法，包括如下步骤：步骤一、以丙酮、氨水和双氧水为原料，在烷基化试剂和酸的作用下生成氮杂环丁烷‑3‑酮盐酸盐；步骤二、将步骤一获得的氮杂环丁烷‑3‑酮盐酸盐与(Boc)₂O和碱以摩尔比1:0.7‑1.2:1.0‑1.5在室温下搅拌反应后，依次经水相调酸并浓缩、残渣萃取、有机相干燥、浓缩后，即得。本发明反应过程简单，步骤少，对设备要求低，反应原料价格低廉；反应条件温和，有利于工业化生产。

技术领域

本发明涉及化学药物中间体制备方法领域，尤其涉及一种3-氧杂氮环丁烷-1-羧酸叔丁酯的制备方法。

背景技术

3-氮环丁烷-1-羧酸叔丁酯是一种重要的有机合成中间体，广泛用于药物合成领域，可用于合成考比替尼，巴瑞克替尼等抗菌药抗肿瘤药物。所以有必要开发一条高效的合成方法来制备3-氧杂氮环丁烷-1-羧酸叔丁酯。目前的合成方法主要如下：

方法1：以环氧氯丙烷与苄氨或者二苯甲胺开环得到中间体(中国专利CN108752254),然后在碱的作用下关环得到氮杂环结构，再经过钯碳氢气还原氧化反应得到目标产物。由于需要钯碳氢化所以对反应设备要求较高。设备成本和原料成本较大。难以工业化生产。

方法2：

CN106831523合成报道了以3-烷环氧丙烷、烷基苯甲醛作为起始原料，开环、缩合得到亚胺，再水解得到铵盐，然后引入BOC基团氧化得到3-氧杂氮环丁烷-1-羧酸叔丁酯。该反应路线的缺点是合成步骤较长，中间体纯化繁琐，提高了生产成本。工业化生产也存在难度。

发明内容

本发明旨在解决现有技术中存在的技术问题。为此，本发明提供一种3-氧杂氮环丁烷-1-羧酸叔丁酯的制备方法，目的是简化合成步骤，反应条件温和。

基于上述目的，本发明提供了一种3-氧杂氮环丁烷-1-羧酸叔丁酯的制备方法，包括如下步骤：

步骤一、以丙酮、氨水和双氧水为原料，在烷基化试剂和酸的作用下生成氮杂环丁烷-3-酮盐酸盐；

步骤二、将步骤一获得的氮杂环丁烷-3-酮盐酸盐与(Boc)₂O和碱以摩尔比1:0.7-1.2:1.0-1.5在室温下搅拌反应后，依次经水相调酸并浓缩、残渣萃取、有机相干燥、浓缩后，即得。

所述步骤一中以丙酮、氨水和双氧水为原料，在烷基化试剂和酸的作用下生成氮杂环丁烷-3-酮盐酸盐的方法是先将丙酮、氨水、烷基化试剂与第一溶剂混合并加热至30-70℃，搅拌过程中滴加溶有双氧水的醇溶液，反应至无气泡生成，之后经加酸酸化、萃取、有机层洗涤、干燥、减压浓缩后得到氮杂环丁烷-3-酮盐酸盐。

所述加酸酸化是加柠檬酸调节pH值为4-5。

所述丙酮、烷基化试剂、氨水、双氧水和酸的摩尔比为1：1.0-5.0:1.0-5.0：1.0-2.0：0.3-1.2。

所述烷基化试剂为碘甲烷、一氯甲烷、硫酸二甲酯、对甲苯磺酸甲酯中的一种或几种的组合；所述酸为氯酸、盐酸、次氯酸、高氯酸、对甲苯磺酸中的一种或几种的组合。

所述步骤一中采用的第一溶剂为二氧六环、四氢呋喃、甲醇、乙醇中的一种或几种的组合。

所述步骤二中碱为三乙胺、碳酸钾、碳酸钠、DBU、DIPEA中的一种或几种的组合。

所述步骤二中水相调酸是调节水相的pH值为4-5。

所述残渣萃取是采用乙酸乙酯萃取。

所述步骤二在浓缩之后还包括采用石油醚和/或甲叔醚对浓缩后的粗产品进行重结晶提纯的步骤。