[发明专利]靶向SRSF6蛋白的小分子化合物及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了一种靶向SRSF6蛋白的小分子化合物及其制备方法和用途。化合物如式(I)所示。分子能够选择性抑制SRSF6高表达的异常细胞，从而减少异常可变剪接事件的发生，抑制肿瘤的发生与发展，特别是结直肠肿瘤，可作为抗结直肠癌的候选新药。

技术领域

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及一种靶向SRSF6蛋白的小分子化合物及其制备方法和用途。

背景技术

研究表明，异常的可变剪接(AS)在肿瘤的发生与发展中普遍存在，大部分肿瘤相关基因由于异常剪接而产生异常的生理学功能。SR(serine/arginine-rich)蛋白是一类富含丝氨酸/精氨酸的剪接因子，其蛋白家族共存在12个SRSF成员，它们共同的结构包括位于N末端的RNA识别结构域(RNA recognition motif，RRM结构域)和位于C末端含有高度磷酸化的丝氨酸/精氨酸的结构域(arginine/serine-rich domain，RS结构域),SR蛋白通过RRM结构域特异性地结合pre-RNA来确定剪接的部位；RS结构域则募集其他剪接因子参与RNA的剪接。SR蛋白的表达失调，会导致各种剪接过程出现异常，进而促进恶性肿瘤的发生。SRSF6(serine/arginine-rich splicing factor 6)蛋白是SR蛋白家族的成员之一，研究表明其在结直肠癌、肺癌等癌症中表达上调。SRSF6可与细胞黏附因子ZO-1的外显子23(exon23)的基序结合，激活了ZO-1exon23的剪接，导致了异常可变剪接的发生，进而促进了结直肠癌的发生与发展。

结直肠癌(Colorectal cancer，CRC)是由结肠或直肠内壁上形成的常见消化道恶性肿瘤，是当今世界对人类生存和健康构成极大威胁的恶性肿瘤之一，列西方发达国家癌症死亡谱的第三位。随着居民生活方式和饮食结构的改变，结直肠癌在我国的发病率呈明显上升趋势,已位列我国新发癌症的第二位。结直肠癌病因复杂，可以发生在结肠或直肠的任何部位。茚达特罗是用于成人慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的药物，而有研究表明，其可用于肿瘤的治疗，特别是结直肠肿瘤；它是通过调控细胞中的可变剪接，从而达到抑制细胞增殖、迁移、侵袭的效果。

发明内容

发明目的：本发明提供靶向SRSF6蛋白的小分子化合物及其制备方法和用途。分子能够选择性抑制SRSF6高表达的异常细胞，从而减少异常可变剪接事件的发生，抑制肿瘤的发生与发展，特别是结直肠肿瘤，可作为抗结直肠癌的候选新药。

技术方案：本发明提供了如通式如式(I)所示的化合物：

其中：

R¹选自取代或者非取代的C₁-C₃直链烷基、取代或者非取代的C₁-C₃烯基、取代或者非取代的C₆-C₁₀芳基、取代或者非取代的C₆-C₁₀芳烷基、C₆-C₁₀卤代芳烷基或C₆-C₁₀杂芳环基，其中，杂芳基的杂原子各自独立地选自N、O、S；

R²选自C₁-C₃烷氧基、取代氨基、C₁-C₈脂肪胺基、饱和或不饱和的取代或者非取代的C₆-C₁₀芳基、取代或者非取代的C₆-C₁₀杂芳基、卤代芳香族的碳环胺基或取代或者非取代的5-7元杂环基，其中，杂芳基或者杂环基中的杂原子各自独立地选自N、O、S，卤代的卤原子指氟、氯、溴或者碘；所述取代氨基被以下1-3个取代基分别取代：C₁-C₄烷基、5,6-二乙基茚满基、取代或者非取代苯基、茚满基、吲哚基、甲磺酰基取代的哌啶基、苯并噻唑基、苯并咪唑基；