[发明专利]一种莫匹拉韦的制备方法

说明书

本申请公开了一种莫匹拉韦的制备方法，属于药品制备技术领域。该制备方法，包括以下步骤：(1)将式(Ⅰ)化合物加入到醇类溶剂中，加水、醋酸钠和硫酸羟胺，或者，加水、醋酸钠和盐酸羟胺，进行反应，经后处理，得到式(Ⅱ)化合物；(2)将步骤(1)得到的式(Ⅱ)化合物加入到二氯甲烷或三氯甲烷中，加盐酸，进行反应，经后处理和精制，得到莫匹拉韦。该制备方法，操作简单，安全环保，成本较低，有利于产品的规模化生产；制备的产物具有较高的收率，纯度达到99.8％以上；且所得产品适用于原料药的生产。

技术领域

本申请涉及一种莫匹拉韦的制备方法，属于药品制备技术领域。

背景技术

莫匹拉韦(Molnupiravir)，化学名：4-肟-5′-(2-甲基丙酰基)尿苷(EIDD-2801，MK-4482)，是口服生物活性核糖核苷类似物β-d-N4-hydroxycytidine的前药，具有广谱的抗病毒活性，由于为口服药物，使用方便，既可以作为预防用药，也适用于门诊病人和住院病人。莫匹拉韦在多种场合被证明对SARS-CoV-2、MERS-CoV、SARS-CoV和COVID-19的病原体有效。其结构式为：

目前制备莫匹拉韦的主要合成路线有两种，分别是专利公开号WO2019113463、WO2019173602报道的化合物合成路线一，以及专利公开号CN112552288A报道的合成路线二。

路线一的合成路线如下所示：

路线二的合成路线如下所示：

其中，路线一的多步中间体均为油状物，需要柱层析纯化，导致纯化困难，而且收率较低，成本较高，不利于工业生产；

路线二相较于路线一的优势是去除了柱层析纯化步骤，但在中间体3的制备过程中使用了羟胺水溶液，羟胺水溶液是一种易爆的危险化合物，在工业生产时存在较大危险；按路线二的工艺生产的产品杂质含量高，单个杂质超0.1％，产品纯度较差，收率低，成本高，得不到纯度符合原料药要求的产品；路线二在精制时需要使用有机溶剂，对环境污染较大，综上，路线二也不利于工业化生产。

因此，如果能够提供一种安全、环保、收率高、纯度高、成本低、适合工业化生产的莫匹拉韦的制备方法，将有利于解决现有技术中存在的问题。

发明内容

为了解决上述问题，本申请提供了一种莫匹拉韦的制备方法，该制备方法操作简单，制备过程安全环保，成本较低；制备的产物具有较高的收率和纯度，有利于工业化生产。

本申请提供的一种莫匹拉韦的制备方法，包括以下步骤：

(1)将式(Ⅰ)化合物加入到醇类溶剂中，加水、醋酸钠和硫酸羟胺，或者，加水、醋酸钠和盐酸羟胺，进行反应，经后处理，得到式(Ⅱ)化合物；

(2)将步骤(1)得到的式(Ⅱ)化合物加入到二氯甲烷或三氯甲烷中，加盐酸，进行反应，经后处理和精制，得到莫匹拉韦；

其中，

本申请的反应路线如下：

通过实验发现，本申请步骤(1)中通过使用醋酸钠和硫酸羟胺或者使用醋酸钠和盐酸羟胺，能够有效提高制备过程的安全性以及提高式(Ⅱ)化合物的纯度。由于是固体投料，硫酸羟胺或者盐酸羟胺比羟胺水溶液要稳定安全，可以避免出现羟胺水溶液在搬运、投料和反应过程中出现的危险性；且使用硫酸羟胺或者盐酸羟胺，反应效果较好，得到的式(Ⅱ)化合物的纯度较高。

通过实验发现，在制备莫匹拉韦的过程中出现的主要杂质为式(Ⅱ)化合物(杂质1)的残留以及其水解物(杂质2)，杂质2的结构式如下：